DHMEQ: молекула, которая может победить рак

Расскажите про молекулу DHMEQ. И почему профессор Умезава выбрал для своих научных исследований партнеров из России?

Начать нужно с того, что Казуо Умезава — сын выдающегося ученого Хамао Умезавы, открывшего несколько антибиотиков первого поколения, за что выдвигался Нобелевским комитетом кандидатом на получение премии. В свое время он неоднократно посещал Советский Союз и передал нашей стране антибиотик канамицин, который до сих пор входит в российский Перечень ЖНВЛС (жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства — прим. авт.). Это очень знаменитый ученый в Азии, в частности, в Японии и Китае, в других странах. Казуо идет по стопам отца — с Россией у него особые отношения. Видимо, это повлияло на его дружбу и научную коллаборацию с клиническим онкологом, профессором Шамилем Ганцевым, научным руководителем проекта.

Методы Умезавы отличаются от методов тех современных фармакологов, которые разрабатывают лекарственные средства «in silico» за компьютерным столом. Он ищет действующие вещества по всему миру среди лекарственных растений, их экстрактов, и уже потом пытается применить в молекулярной фармакологии.

В начале 2000-х Умезава разрабатывал антибиотик из производных эпоксихиномицина, но оказалось, что антибактериальная активность веществ не так высока. Зато стандартные тесты на клеточных линиях выявили, что один из структурных аналогов потенциально имеет противоопухолевую активность на определенных типах раковых клеток. Дальнейшие исследования позволили оптимизировать молекулу, и в течение десяти следующих лет, вплоть до нынешнего времени, лабораториями со всего мира было опубликовано более ста материалов о противоопухолевой активности молекулы DHMEQ. Преимущество ее заключается в том, что она сочетает как противоопухолевую, так и противовоспалительную активность, модулируя экспрессию транскрипционного фактора NF-kB.

Считается, что белок NF-kB отвечает за жизнеспособность раковых клеток. Как на него действует молекула DHMEQ?

Транскрипционный фактор NF-kB является одним из ключевых белков в клетке, который регулирует экспрессию очень многих (более сотни) генов. Он ответственен за массу процессов внутри клетки, в том числе за иммунные процессы, клеточную пролиферацию (деление), программированную смерть, а также, возможно, он задействован в физиологическом переходе воспаления в онкогенез. Сейчас уже точно известно, что NF-kB является связующим звеном между воспалением и опухолью. Более того, в раковых клетках многих опухолей обнаружена постоянная активация NF-kB. Существует масса работ, доказывающих ответственность данной сигнальной системы за пролиферацию и выживание раковых клеток, в том числе, и за приобретение ими резистентности к химио- и лучевой терапии. Эти данные, наряду с участием NF-kB в том или ином качестве в широком спектре других заболеваний, делают его привлекательной мишенью для фармакологического воздействия. Однако многочисленные попытки сделать противоопухолевый препарат сталкиваются с определенными трудностями. На рынке существует пока только один препарат — бортезомиб, который действует на NF-kB, и то опосредованно.

Множественная роль NF-kB в клетках является как преимуществом, так и недостатком при разработке лекарственных средств — его ингибиторов: воздействуя на белок, мы изменяем его уровень не только в больных, но и в здоровых клетках, тем самым меняя иммунную систему организма в целом. Поэтому очень трудно регулировать уровень этого белка без огромного числа побочных эффектов.

Получается, что с помощью DHMEQ можно регулировать уровень NF-kB в клетке?

Совершенно верно, но скорее это мягкая регуляция. «Регулировать» — не совсем подходящее слово, оно больше подходит к генной терапии. Было обнаружено, что DHMEQ очень специфично связывается с NF-kB и это позволяет затормозить развитие опухоли, однако эта связь недолговечна. Таким образом, DHMEQ показывает на удивление очень низкую токсичность по сравнению с другими ингибиторами этого транскрипционного фактора. Препарат относится к умеренно-токсичным веществам, что для противоопухолевых средств довольно неплохо.

Полный механизм действия еще предстоит выяснить, но следует отметить, что DHMEQ — соединение, которое связывается с NF-kB ковалентно и при этом довольно селективно, поэтому многие исследователи берут его за эталонное соединение при изучении новых ингибиторов NF-kB.

Как понять, что уровень белка NF-kB завышен и его нужно регулировать?

Развитие молекулярной биологии позволяет детектировать уровни белков как в различных приготовленных препаратах, например гистологических, так и в живых клетках непосредственно. Таким образом, было обнаружено, что NF-kB находится на постоянно высоком уровне в некоторых популяциях раковых клеток, что позволяет им выживать и активно пролиферировать, а также избегать стандартного фармакологического воздействия, которое сейчас применяется в онкологии. Многие работы говорят о том, что NF-kB помогает клеткам избегать действия классических противоопухолевых препаратов, и что он ответственен за их выживание и распространение в организме.

Несмотря на неоднозначное восприятие этого термина, практически всеми учеными признается, что существуют небольшие популяции внутри опухоли, которые обладают более сильной способностью к пролиферации, чем другие раковые клетки. Остановка развития этих популяций — огромный плюс для противоопухолевого препарата, потому что, несмотря на прогресс в лечении онкологических заболеваний, есть высокий риск повторного развития раковых заболеваний. Если эти данные подтвердятся в масштабных исследованиях, это, несомненно, даст существенный толчок развитию проекта.

Как называется ваш стартап?

Наша компания называется «ПеритонТрит» и это неспроста. Примерно 5-7 лет назад в Японии Умезава услышал доклад главного онколога Башкортостана Шамиля Ганцева, который касался внутрибрюшинной терапии, и очень загорелся, так как DHMEQ эффективен именно при этом способе введения. У них с Ганцевым, возможно, разное видение системного действия молекулы, но мнения о пути введения и его перспективы при лечении рака яичника совпадают. Это и послужило начальной точкой проекта и создания международной команды.

Получается, что они инициаторы стартапа?

Инициатором стала японская сторона. На той же конференции Умезава предложил Ганцеву сотрудничество. Отец Умезавы был в хороших отношениях с Советским Союзом, Казуо идет по его стопам — в детстве он слышал об СССР только хорошее. Думаю, что это сыграло определенную роль. Ученый видит аппликацию (применение — прим. авт.) внутрибрюшинного введения и противоопухолевой терапии препарата именно в России. Это не значит, что у него нет коллаборации с другими странами. В Уфе в рамках саммитов БРИКС и ШОС прошла конференция, на которой были представлены исследования фармакологической активности DHMEQ (и не только противоопухолевой) учеными из Бразилии, Норвегии, Китая и других стран.

Сколько ученых в команде трудятся над проектом?

На данный момент в команде работают пять основных сотрудников: врачи, фармаколог, молекулярный биолог и менеджер. Если говорить об аутсорсинге, то на первой стадии в проект были вовлечены ученые из Петербурга и Москвы («НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова», МФТИ и другие научные центры).

Над чем сейчас работает команда? Какие эксперименты проводите?

Мы сейчас успешно завершили пилотное исследование препарата на модели рака яичника человека, которое продолжалось около полутора лет. Это был крупномасштабный эксперимент, характерный для доклинической стадии. Раскрывать детали пока не могу — это требование грантодателя, но результаты позволяют с оптимизмом смотреть на будущее проекта.

Сколько всего видов рака было проверено?

Боюсь ошибиться, но очень много видов опухолей, в том числе солидных, очень много типов рака крови. Кроме того, так как препарат обладает противовоспалительными свойствами, это создает отдельное направление исследований. С начала 2005 года появился большой интерес к молекуле и препарат разошелся по всему миру. Поэтому точную оценку я дать не могу, множество исследований проводятся в данный момент.

Когда планируете перейти к клиническим испытаниям?

Несмотря на то, что очень большой материал накоплен во множестве стран и лабораторий, стандартная схема исследования препарата на людях подразумевает несколько классических этапов. Упрощенно: первый этап — создание, исследование и отбор перспективных молекул-хитов. Второй доклинические исследования и уже третий — клинические. Можно сказать, что мы находимся между первым и вторым этапом. Прежде чем приступить к «клинике» DHMEQ должен пройти доклинические исследования, получить досье и документацию, разрешающую регистрацию и переход на первую фазу клинических исследований на людях.

Среднее время выхода препарата на рынок даже в самых крупных фармакологических компаниях с их большими бюджетами составляет не менее 5-7 лет, исключение составляют препараты для орфанных заболеваний.

Сколько всего фаз в клинических испытаниях?

Всего четыре фазы. Первая фаза включает в себя тестирование безопасности применения препарата на добровольцах, вторая — безопасность и эффективность препарата на маленьких выборках, третья — многоцентровое исследование безопасности и эффективности лекарственного средства на больших выборках. После третьей фазы препарат может выходить на рынок. На Фазе IV происходит дальнейшая оценка рисков использования препаратов. Бывает, после выхода фармакологического средства на рынок появляются какие-то дополнительные рекомендации к его применению, выявляется чувствительность у определенных людей. Эта информация в дальнейшем добирается и учитывается.

Предположим, что препарат прошел клинические испытания и его можно будет использовать в качестве лекарства. Будет ли это означать, что человечество победило рак?

На данный момент ученые-онкологи считают, что победить рак одним веществом или одной технологией невозможно. Дело в том, что злокачественные опухоли не только сильно отличаются друг от друга, но и сами достаточно гетерогенны. Опухоль может развиться в совершенно непрогнозируемую область, либо в какой-то момент перестать отвечать на стандартную химио- или лучевую терапию. И это большая проблема. Найти единый оптимальный механизм победы человечества над раком, я боюсь, получится не скоро, необходимо концептуально менять существующую стратегию. Большие надежды подает иммунотерапия, персонализированный подход, но для каждого типа злокачественного заболевания будет свой определенный инструмент. В том числе DHMEQ возможно будет эффективен при тех видах рака, где ответственным за выживание раковых клеток является белок NF-kB.

Какие цели на данный момент ставит перед собой ваша команда?

Самое главное для нас начать клинические испытания. Наша задача — с помощью грантовой поддержки и своих сил разобрать молекулу полностью и довести ее до уровня, когда она станет интересна инвесторам или крупной фармакологической компании, которая возьмет на себя основную массу расходов и доведет исследования до своего логического завершения.