Российский стартап Gurus BioPharm на практике доказывает необходимость инвестирования в биофармацевтическую отрасль. Созданные и находящиеся на стадии готовности к клиническим исследованиям препараты дают шанс на выздоровление пациентам, страдающим неизлечимыми заболеваниями. Лекарства на основе простагландинов имеют терапевтическую активность при таких болезнях, как бронхиальная астма, критическая ишемия конечностей, глаукома и алопеция. Руководители Gurus BioPharm Игорь Тетерин и Игорь Любимов рассказали «Хайтеку» о финансировании инновационных разработок в фармакологии и объяснили, почему российские лекарства могут не уступать импортным.
Когда все только начиналось: от консалтинга в медицину
История Gurus началась в 2005 году, когда Игорь Тетерин, на тот момент директор по маркетингу в компании по заморозке продуктов, основал консалтинговое предприятие Gurus Capital, которое впоследствии резко сменило свое направление в сторону финансирования стартапов в фармацевтической области — наиболее интересной и перспективной сферы, по мнению основателя компании. Решение о смене курса Тетерин объясняет исключительно личными интересами.
«Две самые быстроразвивающиеся и прибыльные отрасли сейчас — это ИТ и биотех. ИТ меня просто не интересовали, а медицина привлекала своей социальной значимостью, — вспоминает Игорь Тетерин. — Каждое открытие в этой сфере — либо чья-то спасенная жизнь, либо значительный вклад в здоровье людей. Хотелось не только денег заработать, но и что-то действительно великое оставить после себя, поспособствовать развитию отечественной науки. Не секрет, что многие талантливые ученые уезжают, мне же хотелось, чтобы труды российских ученых не остались лежать в столе, как это обычно бывает, а получили бы практическое применение. Все эти мотивы привлекли меня в медицинскую сферу».
Фармацевтическая индустрия в России, являющаяся одним из важнейших элементов системы здравоохранения, стоит на пороге коренных изменений. В наибольшей степени эти изменения связаны с формированием инновационной составляющей, развитием импортозамещения и ростом производительности труда. Отечественный медицинский рынок начинает активно впитывать инновационные решения и подстраиваться под потребности человека. Биотехнологические инвесторы имеют более высокие доходы, чем венчурные фонды других отраслей: 26,8% против 21,8%. За 2017 год рост инвестиций в европейские биотехнологические компании составил 29%. Все это обращает пристальное внимание потенциальных инвесторов на биомедицину. Но есть и огромные минусы, заключающиеся в долгосрочном характере инвестиций, обычно превышающем пять лет, и высоком риске: 90,4% всех клинических исследований первой фазы не достигают успешной регистрации и выхода на рынок.
Вначале компания занималась оценкой инновационных медицинских проектов. А сам Тетерин специализировался на привлечении финансирования для развития предприятий, проводил маркетинговые исследования рынка фармацевтики, давал оценку объектам инвестирования.
«К 2008 году у меня был накоплен хороший практический опыт работы в маркетинге. Хотелось применять его в более важных, развивающихся отраслях, — рассказывает Игорь Тетерин. — На мой взгляд, именно такими были медицина и фармацевтика.
С будущим соучредителем, Игорем Любимовым, мы познакомились в апреле 2011 года случайно — в самолете, по дороге в Томск на конференцию “Медицина будущего”. Сидели на соседних местах, разговаривали о развитии медицины в нашей стране и мире. И быстро нашли общий язык. Так как я остро понимал, что мне не хватает партнера из медицины, то предложил Игорю работать вместе — руководить исследованиями, разработками, а позже и всей медицинской деятельностью компании».
Игорь Тетерин — сооснователь Gurus BioPharm. Получил экономическое образование, имеет степень MBA в сфере маркетинга, окончил Калифорнийский университет. В 1991 году получил математическое образование. С 2011 года являлся экспертом по биомедицинским технологиям фонда «Сколково», возглавил свыше 100 экспертиз. Более 20 лет занимает управленческие должности.
Игорь Любимов — гендиректор и сооснователь Gurus BioPharm. Закончил мединститут по специальности «врач-иммунолог». Он закончил аспирантуру по биологии и получил степень кандидата биологических наук. При его участии было проведено более 100 экспертиз по созданию инновационных лекарств. Бизнесмен имеет опыт управленческой и научной деятельности в сфере прикладной фармакологии. Долгое время участвовал в развитии биомедицинских проектов. До прихода в Gurus BioPharm Любимов был сотрудником научно-исследовательского института (ГНС ПМБ).
В конце 2011 года в работе Gurus BioPharm появилась медицинская направленность, связанная с фармацевтической отраслью. Первым проектом стала разработка инновационного лекарства для лечения астмы в 2015 году, вложения в которую составили 44 млн рублей. Следующая крупная разработка, лекарство для лечения критической ишемии конечностей, потребовала еще столько же инвестиций в 2016 году. Оба лекарства еще не готовы для продажи, на сегодняшний день продолжаются клинические испытания.
Инновационные проекты
Компания является резидентом ИЦ «Сколково», на базе которого и проводит исследования. В «Сколково» располагается лаборатория компании с высокоточным оборудованием, купленным за собственные средства. В компании работают около 15 человек. Основной штат составляют ученые — химики и биологи, работники разных НИИ, которых Тетерин и Любимов подбирали индивидуально под свои проекты. Исследовательская деятельность проводится в двух направлениях: разработка инновационных продуктов для эстетической медицины и создание инновационных лекарств.
Компания разрабатывает новые молекулы, проводит доклинические и клинические испытания, в которые входят тесты на безопасность и эффективность. Такая работа может занять более восьми лет и содержит следующие этапы:
- Интеллектуальный дизайн. Ученые компании исследуют определенный класс веществ (например, простагландины) и выдвигают гипотезы о том, какова должна быть химическая структура молекулы, чтобы она обладала заданной терапевтической активностью (в частности, для лечения астмы). Создание библиотеки соединений — согласно гипотезе, делается 10–20 соединений.
- Доклинические исследования. Сюда входят исследования на клеточных и биологических моделях. При исследованиях на клеточных моделях (капают вещество на клетки) проверяется токсичность и исследуется механизм действия. Далее проводятся исследования на биологических моделях. Стоимость доклинических исследований — 30–45 млн рублей, длительность — два года.
- Клинические исследования, состоящие из трех фаз. Вещество тестируется на людях (добровольцах). Первая фаза — тестирование на здоровых добровольцах, чтобы понять, как воздействует вещество на организм (время распада и пути вывода). Вторая фаза — тестирование на больных добровольцах для выявление оптимальной эффективной и безопасной дозы. Третья фаза — оценка эффективности на больных добровольцах. Больным на второй-третьей фазе может предложить участие в клинических исследованиях только лечащий врач, в первой фазе они не участвуют.
- Коммерциализация и вывод на рынок.
Простагландины — физиологически активные вещества, относящиеся к липидной группе. Образуются в организме путем ферментации из арахидоновой кислоты. Содержат углеродную цепь из 20 членов. Известны с 1935 года, когда были впервые выделены шведским физиологом Ульфом фон Эйлером из семенной жидкости. Название произошло от латинского слова prostata — «предстательная железа».
Предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности, арахидоновая кислота, которая после освобождения из фосфоглицеринов (фосфолипидов) биомембран дает начало простагландинам и лейкотриенам.
Простагландины обладают разнообразной физиологической активностью, активны в низких концентрациях. Они участвуют в поддержании гомеостаза организма, в воздействии на болевые рецепторы, регулировании иммунного ответа, в родовой деятельности, поддерживают в открытом состоянии грудной проток плода во время беременности, вызывают сокращение (простагландины типа F) или расширение (простагландины типа Е) бронхов и трахеи. Кроме того, простагландины обусловливают повышение температуры тела, оказывают седативное и транквилизирующее действие, стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железой, тормозят желудочную секрецию, способны опосредовать и модулировать действие других биологических стимулов, выступают как синергисты или антагонисты.
Благодаря своему широкому распространению в тканях и высокой и разносторонней биологической активности простагландины (и вообще простаноиды) находят все более широкое применение в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов. Эти обстоятельства стимулируют проведение дальнейших исследований как по пути поиска новых простаноидов, так и по пути химического синтеза их модифицированных аналогов с защищенными функциональными группами, более активными и стабильными при введении в организм.
Простагландины применяются в акушерстве, гинекологии, лечении язвенной болезни, ревматоидных артритов и заболеваний свертывающей системы крови.
«Разработкой занимались талантливые химики — партнеры компании, которые всю жизнь посвятили работе с этой группой веществ, конкретно — с природными биорегуляторами, — отмечает Игорь Тетерин. — Они очень хорошо знают простагландины, сделали тысячи экспериментов. Поэтому у них получилось вещество, показавшее очень высокую активность при лечении астмы и критической ишемии. В любом случае идет расслабление гладких мышц. В первом случае это гладкие мышцы трахеи, которые позволяют вдыхать широкой грудью воздух в состоянии астматического спазма. А в случае с критической ишемией конечностей расширяются гладкие мышцы артерий и артериол. Это дает возможность тканям получать кровь, недостаток которой и является признаком ишемии».
«Все наши разработки связаны с одной группой молекул, с производными арахидоновой кислоты — простагландинами. Они синтезируются из нее, и получается целый набор разных веществ. Из этого набора формируется семь или восемь ключевых молекул. Мы работаем с тремя», — добавляет Игорь Любимов.
Нелегкий путь
Исследование любого лекарственного препарата всегда вызывает трудности: необходимо определиться с компонентами, создать подходящий дизайн исследования для конкретной лекарственной формы. Деятельность регулируется высшими органами, в России этим также занимается Минздрав. Процесс патентования содержит много подводных камней.
«Либо тебе дадут положительное решение, либо нет, — признается Игорь Тетерин. — Например, нам отказали в патенте в Китае. В этой стране посчитали, что предыдущий патент, полученный учеными-химиками до того, как те пришли в Gurus BioPharm, дублирует инновационное лекарство от астмы. Во всем мире признали инновацию, а в Китае — нет».
У Китая своя патентная политика. Российская компания продает в Китае свой продукт, получает прибыль, а налоги уходят в Россию. Ну ничего себе! Любая страна этого не хочет. Любая страна сопротивляется выдавать патенты нерезидентам своей страны. Просто Китай это делает особенно агрессивно.
Даже оплата патентных пошлин многими странами отвергается. Потому что санкции. Например, мы платим пошлину в Бразилии, но деньги, которые направлены в бразильский банк, возвращаются обратно. Их не принимает банк. И понятно, что внутренняя финансовая политика состоит в том, что они поддерживают санкции против России. Даже не принимают платежи отсюда. Потому что они идут со стороны нашего банка ВТБ. И в Австралии мы с этим тоже сталкивались».
Сегодня у Gurus BioPharm имеется уже десять патентов по всему миру: в России, США, Японии, Австралии и странах Европы. Компания дважды становилась участником и победителем конкурсов от Минобрнауки — в 2016–2018 и в 2015–2017 годах. Это были программы доклинических исследований препаратов для лечения астмы и ишемии конечностей. Благодаря победе в конкурсе компания получила 33 млн рублей на проведение доклинических исследований. Эта сумма покрыла 75% всех затрат. Еще 11 млн рублей было вложено в доклинические исследования из собственных средств руководителей компании.
Способность дышать
Для людей, страдающих от астмы, Gurus BioPharm разрабатывает препарат GUR-501, механизм воздействия которого отличается от привычного принципа работы аэрозолей, снимающих астматические симптомы. На данный момент GUR-501 готов к клиническим испытаниям.
Старые препараты от астмы имеют ряд побочных эффектов, а также многие из них вызывают привыкание. В настоящее время для купирования острых приступов бронхиальной астмы разработаны лекарственные препараты только для двух типов рецепторов, участвующих в регулировании тонуса бронхов. Это β-адреномиметики (алупент, вентолин, сальбутамол, беротек и другие), расслабляющие бронхи, и М-холиноблокаторы (атропин и его аналоги), блокирующие спазм. Однако применение β-адреномиметиков часто сопровождается серьезными побочными эффектами — выраженными тахикардией, головной болью, головокружением, мышечной дрожью, отеком легких и другими. А при длительном применении или передозировке развивается потеря чувствительности рецепторов. Такая ситуация смертельно опасна для больного. М-холиноблокаторы вызывают множественные побочные эффекты и не применяются самостоятельно, чаще с β-адреномиметиками.
«Существует третий, не используемый до настоящего времени тип рецепторов для регуляции тонуса бронхов. Это простаноидный рецептор EP4 (для простагландина Е2), который мы разрабатываем и используем для создания лекарств, — рассказывает Игорь Любимов. — Расслабляющее воздействие простагландина Е2 на гладкую мускулатуру бронхов столь же сильное, как и у β-адреномиметиков, но в то же время побочных явлений значительно меньше, так как это естественный биорегулятор организма.
Использование природного простагландина Е2 (содержится в организме людей и животных — «Хайтек») для купирования бронхоспазма невозможно из-за вызываемого им сильного кашля. Это ограничение преодолено в предлагаемом нами гибридном препарате, содержащем только природные компоненты: простагландин Е2, глицерин и связанный оксид азота, который, высвобождаясь, существенно усиливает бронхорелаксирующее действие. В новой структуре удалось не только устранить воздействие на кашлевые рецепторы, но и усилить его активность в 20 раз по сравнению с природным простагландином. Это привело к существенному снижению терапевтической дозы и дополнительной безопасности для пациентов: невозможности передозировки и отсутствию серьезных побочных эффектов.
Существенное расширение области применения предлагаемого препарата возможно при его комплексном использовании с применяемыми в клинике β-адреномиметиками и ингаляционными глюкокортикостероидами. Такие комплексные препараты будут особенно востребованы для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы. Предлагаемый препарат может стать единственным эффективным средством для пациентов с долгой историей астмы, у которых выработалось привыкание к существующим бронхолитическим средствам».
Способность ходить
Еще один препарат, GUR-201, создан с целью лечения критической ишемии конечностей. При существующих на сегодняшний день методах лечения этой болезни количество больных, которым проводится ампутация ног, составляет 25%. Появление нового препарата на основе простагландинов поможет избежать тяжелой операции. Этот препарат также прошел доклинические испытания и уже готов для клинических исследований.
Молекула простагландина, на основании которой сделана молекула для критической ишемии конечностей, воздействует на гладкие мышцы сосудов, чтобы улучшить кровоснабжение. Бывает, что страдают сосуды, именно гладкие мышцы и соединительные ткани. Они начинают схлопываться, сужаться, маленькие сосуды начинают сильно страдать, капилляры еще сильнее. И возникает такое состояние, как гипоксия периферических тканей. Чтобы не возникало некротических явлений, людям вводится вещество. Оно расширяет капилляры и сосуды, восстанавливает питание тканей. И человеку фактически спасают ногу или руку. Молекула Gurus BioPharm отличается тем, что включает в себя две составляющие. Первая действует как иностранная молекула, вторая компенсирует функцию поврежденных сосудов.
«Наш препарат позволяет компенсировать функцию эндотелия, который при таких патологиях бывает разрушен полностью, — отмечает Игорь Любимов. — Отличие нашего вещества в том, что оно может действовать на более тяжелых стадиях, когда уже эндотелий сосудов сильно поврежден. Старые препараты эффективны только на ранних стадиях, когда функциональность эндотелия еще сохранена».
Сыворотка для роста волос
Другое направление, которым активно занимается Gurus BioPharm, — разработка и производство продукции для эстетической медицины.
«В области эстетической медицины мы обеспечиваем полный цикл: от создания вещества до массового производства, вывода на рынок и продаж», — рассказывает Игорь Тетерин.
Сыворотки Regeus, стимулирующие рост волос, ресниц и бровей, — уже готовая продукция. Несмотря на то, что идея такой сыворотки пришла партнерам компании еще в 1995 году, исследования продолжаются до сих пор. Улучшается формула, исследуются взаимодействия с другими препаратами. Инновационное средство решает сложную проблему из сферы эстетической медицины: выпадение волос, редкие и ослабленные ресницы и брови. Regeus уже можно купить, а его стоимость сопоставима с аналогичными продуктами в отрасли.
Инновационные молекулы нитролипины — действующее вещество сывороток Regeus. Нитролипины — природные вещества, производные арахидоновой кислоты. В состав нитролипинов входят два компонента:
- Простагландины. Простагландины Е1, Е2 и F2-альфа содержатся в организме человека и регулируют многие биологические процессы, в том числе — активность волосяного фолликула и его кровоснабжение.
- NO-доноры. NO — малая регуляторная молекула, содержащаяся в организме человека. Способствует релаксации сосудов и лучшему усвоению кислорода клетками тканей, что необходимо для роста волос.
Нитролипины благодаря уникальной химической структуре глубоко проникают в дерму до уровня расположения сосудов и волосяных фолликулов и воздействуют на них.
Нитролипин Е1 улучшает реологические свойства крови в зоне ростового сосочка фолликула за счет снижения агрегации тромбоцитов. Тем самым нитролипин Е1 не только восстанавливает суженый диаметр «трубопроводной системы» артериол — капилляров до нормы, но и чистит ее от микротромбов. Восстановление проходимости артериол-капилляров приближает систему кровоснабжения волосяных фолликулов к состоянию кровоснабжения молодой кожи.
Нитролипин Е2 стимулирует деление и дифференцировку стволовых клеток волосяного сосочка, активирует факторы роста эндотелия сосудов (что приводит к образованию новых микрососудов), снижает локальную активность провоспалительных цитокинов, предотвращает переход волосяных фолликулов в фазы телогена (покоя).
Нитролипин F активирует группу специальных рецепторов волосяной луковицы, которые способствуют регенерации клеток волосяного фолликула и их переходу из фазы телогена (покоя) в фазу анагена (активного роста волос).
В норме эти молекулы вырабатываются в организме самостоятельно. Они действуют только местно — в нижних слоях кожи, где расположены луковицы волос, и не проникают глубже, поскольку нейтрализуются специальными ферментами. Точно так же функционирует и сыворотка Regeus: активные вещества достигают фолликулов, физиологично и бережно воздействуют на них, затем удаляются из организма, не вызывая побочных реакций. В составе сыворотки нет гормонов. А испытания показали, что сыворотка предотвращает интенсивное выпадение волос, активизирует рост волос, ресниц, бровей и утолщает волос, делая его крепче и на несколько тонов темнее.
«Средства для роста волос, бровей, ресниц разработаны на основе производных простагландинов. Активные вещества помогают решать проблему облысения у мужчин и женщин, — отмечает Игорь Тетерин. — Сыворотку покупают женщины, у которых выпадают волосы, и мужчины, которые не хотят потерять волосы с возрастом».
Основной канал привлечения покупателей — интернет-реклама и соцсети. Сыворотка на основе нитролипинов была выпущена в 2018 году, вложения в продукцию составили около 6 млн рублей, но пока не окупились. Продажи средства начались полгода назад.
Биомедицинские технологии — новая, но быстро развивающаяся отрасль, позволяющая помочь большому количеству людей. В планах компании — доклинические исследования по глаукоме и проведение клинических исследований по астме и критической ишемии конечностей.
«Будем продолжать исследования сыворотки для роста волос. Возможно, создадим новые продукты в этой сфере. Например, сыворотку для роста бороды, — добавляет Игорь Любимов. — Также работаем над выводом нашей продукции на новые, зарубежные рынки. В основе наших принципов — использование механизмов, созданных самой природой и уже существующих в нашем организме. Это самое идеальное, что может быть у нас. Мы помогаем организму самому восстановить свои функции и таким образом избавиться от патологий».