Разработка новых лекарственных препаратов — долгий и сложный процесс. От исследований в лаборатории до попадания в аптеки и больницы проходит несколько лет — в среднем от 10 до 14. Срок в пять лет — удача для производителя, случается такое крайне редко. Плюс ко всему, из нескольких тысяч веществ, которые исследуются фармацевтами на первых этапах, до аптеки доходит всего одно.
Над созданием препаратов работает команда из нескольких сотен человек. Это биологи, генетики, химики и медики. Первый этап работы — лабораторные исследования.
Прицельное попадание в мишень
Перед тем, как начать разрабатывать лекарство от какого-либо недуга, нужно точно знать причину болезни и ключевую точку, при воздействии на которую болезнь можно остановить и повернуть процесс вспять. Эта точка называется мишенью. Чаще всего это белок или какой-то фермент в организме человека или в болезнетворном организме.
Когда мишень выбрана, начинается формирование целевой терапевтической молекулы — прообраза. Он должен соответствовать поставленным целям и успешно попадать в мишень.
Обычно подходит лишь одно действующее вещество. Для того, чтобы его найти, необходимо перебрать тысячи или даже десятки тысяч вариантов. Сейчас этот процесс выполняется при помощи компьютерных технологий, раньше фармацевты действовали фактически вслепую, методом проб и ошибок, на что уходило гораздо больше времени.
ИТ и математика в фармацевтике
Цифровые технологии позволяют значительно ускорить процесс разработки лекарственных препаратов. Особенно эффективно использование ИТ на начальных стадиях работы по созданию препарата. Для некоторых видов фармацевтических препаратов их лечебные свойства можно предсказать еще на стадии моделирования. Дело в том, что ученым известны параметры модели — физиологические процессы заболевания и мишень. Моделирование дает возможность собрать «ключ» — молекулу, которая идеально подходит для мишени.
Выгода от использования компьютерных технологий еще и в том, что они помогают специалистам обрабатывать огромные массивы данных. Фармацевтические компании обладают гигантскими базами, в которых содержится подробная информация о разработке и свойствах разных препаратов. Мозг человека просто не в состоянии охватить всё это, поэтому на помощь пришли математика, компьютерный анализ, big data и машинное обучение.
В частности, математическая модель ускорила выход на рынок препарата против рассеянного склероза. Его разработчики определили точную концентрацию активного вещества для оказания максимального положительного эффекта на больного. Регулятор из США, FDA, согласился с выкладками ученых и одобрил регистрацию препарата без дополнительных исследований. Пока что это исключение из общего правила, но его можно назвать прецедентным.
Доклинические исследования
Следующий этап — поиск наиболее эффективного действующего вещества. Оптимальный вариант выбирается в ходе тестирования нескольких активных веществ на животных. Фаза называется доклиническими исследованиями. Специалисты оценивают силу биологического действия вещества, наблюдают за возможными побочными эффектами. Это нужно для того, чтобы определить показания к применению препаратов и идентифицировать противопоказания.
Кроме того, доклинический этап исследования позволяет исследователям определить дозозависимость эффектов лекарства плюс максимально возможную безопасную дозу и целесообразность ее повышения. Если доза будет очень большой, лекарство станет токсичным, слишком маленькой — оно может не оказать необходимого лечебного эффекта. Задача — определить терапевтическое окно, то есть такой диапазон доз, когда лекарство дает максимальный эффект, но еще не является токсичным.
На этом этапе тоже используются компьютерные технологии, что снижает количество подопытных животных. К сожалению, полностью отказаться от таких испытаний фармацевты пока не могут. Исследование новых препаратов включает в себя определение общей и специфической токсичности, фармакодинамики (то, как ведет себя препарат в организме) и фармакокинетики (то, как влияет препарат на организм в целом). Математические методы позволяют построить модель как фармакокинетики, так и фармакодинамики. Модель обычно представляет сложную систему, которая учитывает множество факторов.
В ходе доклинических испытаний может отсеяться около 90% потенциально эффективных препаратов.
Клинические испытания
После того, как разработчики препарата провели доклинические испытания, выяснив все важные моменты, наступает стадия клинических испытаний. В ее ходе может отсеяться еще 90% действующих веществ.
Структура клинических испытаний зависит от вида препарата. Обычно выделяют четыре основных этапа клинических испытаний.
- Тестирование препарата на здоровых добровольцах. Как правило, их не должно быть меньше 10. Добровольцы нужны для того, чтобы точно выяснить побочные эффекты, определить переносимость и безопасность препарата. Специалисты на этом этапе проводят новое изучение фармакокинетики и фармакодинамики, но уже на организме человека, а не животных.
- Проверка лечебного воздействия препаратов на пациентах с конкретным заболеванием. Чаще всего добровольцев разделяют на основную группу, которая принимает лекарства, и контрольную группу, которой дают плацебо — лекарство без действующего вещества.
- Масштабная проверка препарата на больших группах добровольцев. Численность таких групп может составлять тысячу человек и больше. Испытуемые должны быть разного возраста, с сопутствующими заболеваниями.
Если всё хорошо, подается заявка на регистрацию препарата (это тысячи документов, отчеты исследователей, результаты доклинических и клинических испытаний). Если у регистрирующих органов возникают какие-то сомнения, заявку могут отправить на доработку или вообще запретить вывод препарата на рынок.
- Пострегистрационный этап, он проводится уже после того, как лекарство выпустили на рынок. Цель — определить эффективность препарата по отношению к аналогам (если они есть), выявить дополнительные побочные эффекты и факторы риска. Если будут найдены серьезные проблемы, лекарство может быть даже отозвано с рынка.
А сколько всё это стоит?
Очень много. По оценке аналитиков, средние затраты фармацевтических компаний на вывод нового лекарственного препарата на рынок составили $802 млн в 2000 году. Через несколько лет сумма увеличилась до $1,7 млрд, сейчас этот показатель еще выше и составляет около $2,5 млрд. А вот вероятность появления на рынке новой молекулы после клинических испытаний составляет всего 11,5%. То есть девять лекарственных препаратов из десяти никогда не попадут в аптеки, несмотря на то, что компании вложили в разработку огромные деньги.
Стоимость исследований постоянно увеличивается, а вот их результативность — падает. По этой причине фармацевтические компании адаптируют свои бизнес-модели к текущим условиям, учитывая такие факторы, как небольшая коммерческая отдача от стадии исследований, замедление роста выручки и конкуренция со стороны других компаний и дженериков (аналоги оригинальных лекарственных препаратов).
Проблема высокой стоимости этапа исследований решается при помощи концепции открытых инноваций — это вовлечение партнеров со стороны в процесс исследований и разработок. Фармацевтические компании активно сотрудничают с научным сообществом, стартапами и институтами развития. В итоге компании помогают исследователям в их разработках, а ученые — приносят пользу фармацевтике за счет новых идей, методов работы, оригинальных решений.
Что касается западных стран, то концепция открытых инноваций там активно работает. В России же она находится на этапе становления. Отечественные фармкомпании начинают активно работать с учеными, научно-исследовательскими организациями и государством. Если всё получится, то российским ученым удастся создать эффективную цепочку производства лекарственных препаратов, ускорив появление новых лекарств и снизив стоимость всего цикла разработки.