;
Кейсы 28 октября 2020

Трансплантация органов от животных. Какие есть проблемы и реально ли это?

Далее

В настоящее время в США более 109 000 человек ожидают донорского органа. Однако в прошлом году было выполнено всего 39 718 трансплантаций. Тысячи людей умрут, прежде чем они получат необходимые им трансплантаты. Чтобы удовлетворить эту потребность, некоторые исследователи пытаются генетически сконструировать свиней, чтобы сделать их органы пригодными для людей. Предыдущие попытки трансплантировать целые органы животных людям не увенчались успехом, но инструмент редактирования генов CRISPR может приблизить эту идею к реальности. Рассказываем, почему ученые выбрали именно свиней, какие вообще критерии должны быть у животного, чтобы пересадка была возможной и насколько ученые близки к тому, чтобы сделать пересадку органов от животных людям реальной и повсеместной?

Проблема нехватки органов

Трансплантация органов была одной из историй феноменального успеха медицины второй половины 20 века. На протяжении десятилетий эта область была уделом нескольких смелых исследователей и клиницистов, которые часто привлекали внимание общественности, а теперь трансплантаци уже прочно вошла в современную медицину. С начала 1980-х годов сотни тысяч пациентов получили новые почки, печень и сердце. Другие органы (легкие, поджелудочная железа и кишечник) также обычно пересаживаются, хотя и в меньшем количестве. Клинические результаты этих операций показывало восстановление получателям всех органов.

К сожалению, сообщество трансплантологов не смогло удовлетворить спрос на донорские органы. Безусловно, за последнее десятилетие было отмечено увеличение доступности донорских органов. Но это объясняется увеличением числа «живых» доноров (в первую очередь почек, а в некоторой степени — печени и легких) и все более частым использованием донорских органов от мертвых, которые много лет назад считались непригодными.

Разрыв между потребностью в органах и доступностью органов продолжает увеличиваться, несмотря на большую общественную просветительскую работу по донорству органов.

Смертность в листе ожидания составляет 10 пациентов в день, и время ожидания пациентов для всех основных органов продолжает расти. Это приводит к тому, что ученые ищут новые источники донорских органов. Например, от животных. Успешно ли?

Эксперименты с трансплантацией органов животных

Трансплантация органов от человека к человеку существует только с 1950-х годов, и ученые работают над трансплантацией органов от животных к человеку — ксенотрансплантацией — почти столько же. В 60-х Кейт Реемтсма экспериментировал с трансплантацией почек шимпанзе людям. Большинство из экспериментов потерпели неудачу в течение нескольких недель, но одна женщина прожила девять месяцев. Большинство других попыток ксенотрансплантации, особенно сердца и легких, имели аналогичный успех. В 1984 году, в ходе одной из самых известных трансплантаций между видами, Леонард Бейли пересадил сердце павиана младенцу, Бэби Фэй. Сердце отказало через 20 дней, но год спустя оно стало воротами для первой педиатрической трансплантации сердца от человека к человеку. В 2015 году, с помощью генной инженерии, ученые, помимо сердца свиньи, сохранили живую и функционирующую почку павиана в течение 136 дней.

До сих пор межвидовые трансплантации невозможно было поддерживать бесконечно. Дело в том, что иммунная система человека построена так, чтобы отторгать чужеродные тела, в данном случае — органы.

В лабораторных испытаниях проблемы возникают, когда человеческая кровь перекачивается через органы свиньи. Согласно экспериментам компании Revivicor с трансплантацией органов свиней, которая, кстати, создала клонированную овцу Долли и сейчас активно раблтает в медленно развивающейся области ксенотрансплантации, иммунный ответ запускается естественными антителами, направленными против эпитопа галактозы, или той части клеток свиньи, которая определяет, могут ли антитела прикрепляться сами или нет. Поэтому компания работает над изменением этого эпитопа, добавляя в геном свиньи человеческий тромбомодулин, белок, покрывающий эти эпитопы. Это заставляет их казаться более «чеорвекоподобными», и, следовательно, у тела меньше шансов их отвергнуть.

Задача состоит в том, чтобы нацелить гены, которые отвергаются человеческим телом, а затем найти способы их редактировать. Бабуин, который выжил после трансплантации сердца, находился на тяжелом курсе иммунодепрессантов и умер, когда его прекратили. Но ученые не прекращают суои попытки.

Почему именно свиньи?

Свиньи генетически далеки от людей, но их органы имеют одинаковый размер, и их легко разводить, поэтому они стали мишенью для ксенотрансплантации или трансплантации органов или клеток, не относящихся к человеку, в человеческое тело. Клапаны свиней уже успешно используются при пересадке сердца.

Проблема пересадки органов от свиней

Органы свиньи по природе не совместимы с человеческими телами. Чтобы сделать их более подходящими, ученые, например, китайского биотехнологического стартапа, основанного пионером генетики из Гарварда Джорджем Черчем , доктором философии, использовали CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats — короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами) для одновременного внесения 42 модификаций в 13 генов свиней. Компания Qihan Biotech экспериментирует с различными редакторами генома с момента своего основания в 2017 году. Эта последняя версия, которую она называет «свинья 3.0», редактируется наиболее широко.

Изменения предназначены для предотвращения иммунного отторжения, свертывания крови, кровотечения и инфекции у реципиентов трансплантата.

Чтобы свиная почка, сердце или легкое могли сохранить жизнь человеку, необходимо обмануть иммунную систему человека, чтобы она не распознала, что она принадлежит к другому виду. Именно здесь на помощь приходит технология редактирования генов Crispr, позволяющая исследователям вносить целевые изменения в полный набор генов одновременно во многих местах. Технология CRISPR использовалась eGenesis для удаления из генома свиньи группы вирусов, которые, как некоторые опасаются, могут попасть в организм человека после трансплантации. Теперь они также работают над удалением маркеров, которые идентифицируют клетки как чужеродные, чтобы иммунная система человека не отклоняла их.

Компания сообщила о своих результатах в журнале Natural Biomedical Engineering 21 сентября.

«Это демонстрация силы», — заявил в интервью Future Human Джей Фишман, доктор медицинских наук, заместитель директора программы трансплантации в Массачусетской больнице общего профиля, который не участвовал в исследовании. «У нас не хватает органов для трансплантации. Теперь у нас есть инструменты, позволяющие манипулировать органами животных, пытаясь заставить эти органы работать».

Учитывая размер органов и функции, аналогичные человеческим, свиньи долгое время рассматривались как многообещающий источник для трансплантации органов человека. Но есть два основных препятствия на пути введения органов свиньи людям: быстрое иммунное отторжение и возможность заражения.

На поверхности свиных клеток есть молекулы, называемые антигенами, которые кажутся чужеродными для иммунной системы человека. В результате любой орган свиньи, трансплантированный человеку, вызовет тяжелый иммунный ответ, что приведет к быстрому отторжению. Клапаны сердца свиней обычно трансплантировали людям в течение десятилетий, но ткань свиньи «фиксируется» с помощью химикатов, так что клетки больше не живы.

В прошлом году врачи преодолели эту проблему с иммунитетом, когда они впервые пересадили генно-модифицированную кожу свиньи пострадавшему от ожога. Свиньи были специально выращены, чтобы предотвратить отторжение кожи. Хотя трансплантаты из кожи свиньи должны быть временными и в конечном итоге заменяются кожей собственного тела человека, они рассматриваются как ключевой шаг к клиническим испытаниям на людях, в которых используются целые органы свиньи.

Еще одним потенциальным препятствием для трансплантации органов свиньи человеку является тот факт, что свиньи содержат в своей ДНК семейство врожденных вирусов, известных как эндогенные ретровирусы свиней, или PERV. Эти вирусы могут передаваться человеку во время трансплантации, но их риск для человека до сих пор неясен.

В 2017 году Черч и другие, в том числе Лухан Янг, доктор философии, работавший в лаборатории Черча, сообщили о первом прототипе свиньи с CRISPR: свинье без PERV. Вторая версия, свинья 2.0, имела правки иммунной системы. Pig 3.0 (свинья 3.0) сочетает в себе все эти правки.

«Они довольно здоровы», — заявил генеральный директор Qihan Biotech. «Пока что они выглядят нормально с точки зрения их физиологии, фертильности и репродуктивной способности». По данным анализов крови, печень, сердце и почки отредактированных свиней функционируют нормально.

Компания, базирующаяся в Ханчжоу, произвела около 2 000 голов свиней 3,0 в Китае. Некоторым разрешили спариваться, и полученное потомство также несет те же генетические модификации, что и их родители.

Теперь вопрос заключается в том, действительно ли эти модификации делают органы свиньи более подходящими для трансплантации человеку. «Прыжок веры, который мы должны совершить, заключается в том, что теперь они будут производить органы, которые функционируют у людей», — говорит Фишман. «Но мы этого еще не знаем».

В целом, пока ясной картины о том, возможно ли это у ученых нет. Однако стремления компании Revivicor к созданию органов свиньи носит личный характер, отмечает Smithsonian Magazine. Мартина Ротблатт, основательница нынешней материнской компании Revivicor United Therapeutics, имеет дочь с легочной артериальной гипертензией, заболеванием легких, которое обычно заканчивается смертельным исходом. Единственный способ вылечить это — пересадка, поэтому она потратила время и деньги на трансплантацию органов и тканевую инженерию. Revivicor фокусируется на сердце и печени, а не на легких, потому что легкие больше подвержены влиянию иммунной системы. Они заявили, что хотят провести первую полную трансплантацию органов от свиньи человеку в течение десятилетия.

Мечта Ротблатт о том, чтобы Revivicor стала «сборочной линией» для новых органов, чтобы «они всегда были в достатке», — это просто мечта. Хотя достигнут значительный прогресс в том, как органы поддерживают свою целостность, до прямой трансплантации от свиньи человеку еще далеко.

«Иммунологические и патофизиологические проблемы, связанные с ксенотрансплантацией свиней … значительны и, вероятно, отражают тот факт, что прошло 80 миллионов лет с тех пор, как свинья и человек разошлись по эволюционной шкале», — написал Дэвид К.С. Купер, хирург из Томаса Э. Институт трансплантации Starzl при Медицинском центре Университета Питтсбурга, в статье 2012 года о ксенотрансплантации . «Поэтому, по словам [немецкого ученого] Клауса Хаммера, мы пытаемся „перехитрить эволюцию“».

Кроме перечисленных проблем с иммунитетом человека и межвидовыми инфекциями, ученым также нужно пересечь непростую моральную черту. Трансплантация сердца Бейли все еще вызывает споры, и есть опасения как по поводу информированного согласия со стороны пациента, так и по поводу благополучия животных. Группы по защите прав животных, как и следовало ожидать, выступают против разведения животных с целью извлечения их органов. Согласно MIT Technology Review, «последний раз, когда врач пересадил человеку сердце свиньи, в Индии в 1996 году он был арестован за убийство».

Тестирование органов от животных

Прежде чем отредактированные органы свиньи можно будет использовать на людях, их необходимо сначала протестировать на обезьянах, близких родственниках человека. По словам Янга, Qihan Biotech провела «десятки» пересадок органов от свиньи к обезьяне. Компания уделяет особое внимание почкам, поскольку потребность в них очень велика, но также проводит трансплантацию нескольких органов, чтобы изучить, как другие органы свиньи живут у обезьян. По словам Янга, последние изменения привели к менее серьезным иммунным реакциям у обезьян по сравнению с предыдущими прототипами свиней. Она отказалась сообщить, как долго выжили пересаженные обезьяны.

В 2016 году исследователи из Национального института здоровья США объявили, что им удалось сохранить живым сердце свиньи в павиане более двух лет, побив все предыдущие рекорды.

Ян и Черч также являются соучредителями eGenesis, партнерской компании Qihan Biotech в Бостоне, которая произвела более 100 отредактированных свиней, согласно MIT Technology Review. Но исследования на обезьянах дороги и вызывают споры в Соединенных Штатах, а китайские правила более благоприятны для исследований на нечеловеческих приматах.

Фишман говорит, что тот факт, что свиньи кажутся здоровыми и плодовитыми и имеют пометы нормального размера, является хорошим признаком того, что генетические манипуляции не повредили свиньям. Но CRISPR не идеален: одним из его хорошо известных побочных эффектов является то, что он может вносить так называемые «нецелевые» изменения — непреднамеренные изменения в других местах генома. Некоторые из этих небольших изменений ДНК, вероятно, безвредны, но другие могут иметь последствия для здоровья.

Риски и последствия

Когда Ян и ее команда использовали секвенирование генома для поиска нецелевых эффектов у отредактированных свиней, они обнаружили несколько непреднамеренных вставок и удалений. Эти непреднамеренные изменения произошли в «некодирующих» генах тех, — которые не содержат инструкций по созданию белков, необходимых организму. Ученые когда-то считали эту часть генома «мусорной ДНК», но теперь понимают, что эти области могут иметь важные функции.

Мухаммад Мохиуддин, доктор медицины, директор программы сердечной ксенотрансплантации в Медицинской школе Университета Мэриленда, который не участвовал в работе, предупреждает, что обширные модификации генов могут привести к аномалиям в органах животных.

Он также говорит, что для разных органов могут потребоваться разные генетические модификации. «Мы должны быть осторожны, чтобы не изменять больше генов, чем те, которые абсолютно необходимы, чтобы избежать неизвестных рисков».

Читать также

Годовая миссия в Арктике закончилась, и данные неутешительны. Что ждет человечество?

Ученые выяснили, почему дети являются самыми опасными переносчиками COVID-19

В США нашли и уничтожили гнездо азиатских шершней-убийц

Загрузка...