Исследователи обнаружили ключевое звено в жизненном цикле «родственника» ВИЧ. Авторы работы надеются, что их результаты помогут в будущем разработать новые методы лечения СПИДа.
Как появился ВИЧ
5 июня 1981 года специалисты из Центра по контролю и профилактики заболеваний США (CDC) опубликовалив своем небольшом бюллетене заметку о новом странном заболевании, которое вызывает не похожую на другие пневмонию, впервые проявившуюся у пятерых молодых гомосексуалов из Калифорнии.
Так началась новая эпидемия, на которую вначале мало кто обратил внимание, но которая вскоре охватила весь земной шар: через несколько лет заболели уже десятки миллионов людей.
ВИЧ передался нам непосредственно от обезьян (промежуточного «хозяина», в отличие, например, от коронавируса, у него нет). Среди обезьян до сих пор распространяется вирус SIV (Simian immunodeficiency virus — вирус иммунодефицита обезьян), однако у большинства из них он не вызывает патологий.
Им можно искусственно, в лабораторных условиях, заразить только один вид обезьян (макак-резус), и у них SIV вызывает такие же отклонения в иммунной системе, как и у человека. Но на жизнедеятельности других видов обезьян, например, мангобеев, вирус вообще никак не сказывается.
Сначала ученые думали, что эти приматы обладают настолько хорошей иммунной системой, что просто не заражаются ВИЧ. В действительности — и это было важным открытием в вирусологии — у мангобеев просто не происходит иммунной реакции на этот вирус.
Какими способами лечат ВИЧ
На 2017 год при лечении ВИЧ-инфекции применяется около 30 препаратов, что позволяет подобрать оптимальную терапию для каждого пациента.
До настоящего времени не разработано метода излечения ВИЧ-инфекции, которое могло бы полностью устранить вирус иммунодефицита человека из организма. Это происходит в виду особенностей самого вируса, который формирует резервуары (санктуарии) в организме человека.
Ранее для обозначения применяемых схем лечения ВИЧ применялся термин ВААРТ, или высокоактивная антиретровирусная терапия. В настоящее время это определение утратило актуальность, так как ввиду развития медицинской науки — любая антиретровирусная терапия предполагает комплекс лекарственных компонентов (от 2 до 4 в одной схеме лечения), является высокоактивной и чаще используется аббревиатура АРВТ или АРТ.
Современная АРВТ позволяет длительно контролировать ВИЧ-инфекцию неопределенно долго и исключает наступления у пациента стадии СПИДа, при условии ее вирусологической эффективности и соблюдения регулярного приема препаратов (приверженности лечению), позволяя ВИЧ-инфицированному человеку жить полноценной жизнью неопределенно долго.
При использовании лечения и при условии, что эффективность лекарств сохраняется, продолжительность жизни человека ограничивается не ВИЧ, а лишь естественными процессами старения.
В настоящее время первым человеком, излечившимся от ВИЧ, считается американец Тимоти Рэй Браун, получивший прозвище «берлинский пациент». Однако многие исследователи считают, что метод лечения, благодаря которому у Брауна удалось исключить вирус из организма, не может считаться панацеей от ВИЧ.
5 марта 2019 года на международной конференции в Сиэтле, посвященной ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, ученые сообщили о двух обнадеживающих результатах: еще два человека, «лондонский пациент» и «дюссельдорфский пациент», находятся в ремиссии после пересадки костного мозга. Врачи намеренно используют слово «ремиссия», имея в виду, что у обоих людей нет признаков ВИЧ, но говорить о полном излечении рано.
Как и Браун, «лондонский пациент» был болен раком, но не лейкемией, а лимфомой Ходжкина. Ему тоже требовалась пересадка костного мозга, и донора ему нашли с такой же мутацией, как для Брауна. Разница в том, что «лондонскому пациенту» предварительно не проводили курсы лучевой и химиотерапии, а пересадку костного мозга сделали лишь однажды.
Третий человек, «дюссельдорфский пациент», тоже болел лимфомой, не проходил лучевую терапию, и пересадку костного мозга ему сделали один раз, а не два. В течение 3,5 месяцев после этого, несмотря на прекращение противовирусной терапии, пациент остается здоровым.
Мутация для устойчивости к ВИЧ
Мутация CCR5Δ32 делает Т-клетки человека устойчивыми к заражению ВИЧ. Пересадка клеток крови от донора с мутацией может спасти больного от инфекции — как это было в случае с «берлинским пациентом», а потом с «лондонским» и, возможно, «дюссельдорфским».
Однако в Европе носителей этой мутации всего несколько процентов от населения и подобрать полностью совместимого донора довольно сложно. А в некоторых странах, например, в Китае, где носителей практически нет, это и вовсе превращается в невыполнимую задачу.
Современные технологии редактирования генома позволяют обойтись и без донора. Для этого нужно взять собственные клетки пациента и ввести в них необходимую мутацию или просто разрушить соответствующий ген. Впервые на это решилась компания Sangamo Therapeutics: в 2014 году они отчитались о первом клиническом испытании.
Для редактирования генома исследователи использовали нуклеазу «цинковые пальцы». Это фермент, в составе которого есть участки — собственно, «пальцы» — способные распознать определенную последовательность в ДНК, и участок, способный внести разрыв в нить ДНК рядом с этой последовательностью.
У 12 пациентов забрали Т-клетки крови, внесли в их геном изменение и вернули в организм. В этот момент испытуемых перестали лечить от ВИЧ. Отредактированные клетки прижились в теле пациентов, однако сделать их полностью устойчивыми не смогли — всем, кроме одного, пришлось вернуться к антиретровирусной терапии. После этого Sangamo Therapeutics прекратила свои разработки лекарства от ВИЧ и переключилась на борьбу с другими болезнями.
С тех пор на смену «цинковым пальцам» пришла новая технология редактирования генома — система CRISPR/Cas9. Она выгодно отличается тем, что за распознавание ДНК в ней отвечают не белки, а молекула РНК, которую быстрее синтезировать и проще сделать специфичной к той или иной последовательности.
ВИЧ — рекордсмен по мутациям
У вируса иммунодефицита есть несколько стратегий выживания. Во-первых, длительность течения заболевания: она нужна вирусу для того, чтобы человек успел передать инфекцию другим людям. Во-вторых, вирусу выгоден сам способ попадания патогена в организм, в особенности половой путь передачи.
Доказано, что вероятность заразиться от инфицированного партнера у женщин в 3 раза больше. Это связано со строением гениталий и с большим количеством семенной жидкости у мужчин.
Третья стратегия выживания вируса иммунодефицита — его попадание в иммунную систему человека. И, наконец, еще одно «изобретение» ВИЧ в борьбе за выживание — мутации, которые для него являются гарантией, что иммунный ответ зараженного не сможет его поразить. Чтобы возник иммунный ответ, требуется время. Например, если человек заболел гриппом, то нужно около недели, чтобы иммунитет активизировался и уничтожил вирус. А вот ВИЧ мутирует настолько быстро, что иммунитет, возникающий у зараженного, через неделю вирус уже просто не узнает.
Вакцина от ВИЧ
В начале декабря 2020 года глава Роспотребнадзора Анна Попова говорила о «высокой степени готовности» российской вакцины от ВИЧ. Ее разработчики подтвердили журналистам, что в первой фазе клинических исследований у 100% добровольцев появились антитела к вирусу. Кстати, статья с их отчетом была опубликована еще в 2016 году.
Вакцину, о которой говорила Попова («КомбиВИЧвак»), разрабатывает Новосибирский центр «Вектор».
По механизму действия «КомбиВИЧвак» относится к полиэпитопным вакцинам. Это искусственная вирусоподобная частица, то есть белковая «коробка», внутри которой находится кольцевая ДНК с некоторыми вирусными генами.
Такая конструкция должна вызвать подозрение сразу у двух ветвей иммунитета. На поверхностные белки должны среагировать В-клетки — и начать производить специфичные к вирусу антитела. А ДНК должна попасть внутрь клеток человека и заставить их тоже собирать несколько поверхностных белков вируса — и знакомить с ними Т-клетки.
Но единственное, что мы сегодня знаем о работоспособности «КомбиВИЧвак» — это результаты первой фазы ее испытаний, опубликованные в 2016 году в журнале «Биоорганическая химия».
Антитела из крови добровольцев нейтрализовали разные субтипы вируса с разной эффективностью. Через полгода после прививки вариант А/392 могли «обезвредить» антитела 71% участников, а вариант B/PV04 — только 29%. А через год после инъекций ни у кого из испытуемых этих антител в крови не осталось.
Как сегодня изучают ВИЧ
В конце мая 2021 года австрийские ученые выяснили ключевую роль молекулы инозитола гексакисфосфата (IP6) в жизненном цикле саркомы Рауса (RSV), который относится к тому же семейству РНК-содержащих вирусов, что и ВИЧ.
Команда изучила механизмы работы молекулы IP6, которая используется в сборке частиц вируса саркомы Рауса, и выявила ее решающую роль в жизненном цикле вируса RSV, а также подобных ретровирусов.
Сама молекула подставляет собой соединение фосфорной кислоты и спирта инозитола. Отмечается, что в клетках человека оно встречается в достаточно больших количествах.
Молекула способствовала соединению как гексамеров, так и пентамеров, составных частей капсида, в структуры из шести звеньев. При этом при недостатке IP6 белковые оболочки соединялись в хаотичном порядке, что препятствовало появлению жизнеспособных частиц вируса.
Читать далее
Японские ученые пробурили дно океана рядом с Фукусимой на глубине 8 000 метров
Математическая модель мозга позволит ИИ мыслить как человеку
Уран получил статус самой странной планеты в Солнечной системе. Почему?