;
Кейсы 1 декабря 2021

Как ИИ-алгоритмы ищут мишени для лекарств и структуры антираковых молекул

Далее

Объемы данных в медицине растут, и ученые уже не могут проанализировать их вручную — компьютер делает это в разы быстрее и точнее. Поэтому искусственный интеллект подключают к поиску и созданию лекарств — и они уже проходят испытания на людях. О том, как цифровые платформы экономят миллионы долларов и за несколько недель находят препараты от самых тяжелых заболеваний, рассказал Антон Малышев, кандидат биологических наук, сооснователь компании Lactocore Group.

Как машина помогает искать лекарство

Сейчас компьютерные технологии используют на всех этапах разработки и поиска лекарств. Они полезны, потому что количество информации об организме и нарушениях растет, а данные становятся сложнее. Они попадают в открытый доступ, в научные статьи и базы данных, и их нужно интерпретировать. Сделать это вручную трудно, даже если подключить к задаче целые научные группы.

Поэтому здесь применяют первый класс ИТ-подходов для разработки лекарств — data-mining. Это поиск важных данных среди огромного потока научных статей и баз знаний. Сейчас в этой области используют машинное обучение. Одним из первых в мире такую базу данных собрал стартап выпускников МГУ GeneGo, которую позже купила корпорация Thomson Reuters.

Раньше мишени обнаруживали во время лабораторных экспериментов. Теперь к этой работе подключили искусственный интеллект

С помощью ИТ сейчас можно не только проанализировать открытия, но и совершить свое — обнаружить мишень для нового лекарства и найти подходящую «пулю». Такой перебор веществ и оценка их свойств на компьютере называется виртуальным скринингом.

Появляется все больше компаний, которые используют искусственный интеллект на всех этапах разработки лекарств — например, британский стартап Benevolent.AI, который сотрудничает с AstraZeneca, Novartis и другими фармацевтическими гигантами. В пандемию стартап занимался разработкой препарата против COVID-19 и нашел шесть потенциально эффективных соединений.

Разработка от структуры мишени

Иногда болезнь можно свести к нарушению в работе какой-то молекулы в организме. Такую молекулу называют мишенью для этого заболевания. Биологические молекулы — сложные механизмы, но если знать взаимное расположение всех атомов, из которых они состоят — структуру молекулы — можно понять, как работают эти механизмы.

Чтобы вылечить заболевание, нужно вмешаться в работу мишени — чаще всего требуется ее выключить. Зная структуру, можно подобрать вещество, которое свяжется с молекулой и заблокирует ее работу. Самые частые мишени для лекарственного воздействия — это белки: ферменты и рецепторы. Ферменты — белки, которые умеют катализировать химические реакции. А рецепторы — это система связи, помогающая клетке воспринимать внешние сигналы и передавать их другим клеткам.

Раньше мишени обнаруживали во время лабораторных экспериментов. Теперь к этой работе подключили искусственный интеллект: он анализирует большие массивы омиксных данных — геномные, протеомные, метаболомные и так далее — и подсказывает, где прячется таргет. В этой области, например, работает стартап DeepLife: он помогает фармацевтическим компаниям находить и приоритизировать мишени и биомаркеры.

После получения информации о таргете нужно понять, какое вещество может изменить его функцию. С помощью ИТ-подходов оценивают вероятность того, что вещество может связаться с определенным местом в мишени и вылечит человека. Для такой оценки нужно работать оцифрованными данными о структуре и свойствах вещества, критериями оценки вероятности связывания. Перебор веществ из коллекции и оценку их свойств на компьютере называют виртуальным скринингом.

Здесь есть много подходов и программных решений. Одно из самых популярных предоставляет компания Schroedinger, в нее инвестирует фонд Билла Гейтса. Их инструмент Glide используют в академических учреждениях и фармацевтических компаниях. Решение Schroedinger нацелено на поиск малых молекул, а вот для пептидов или больших белков такого софта пока нет.

Некоторые компании специализируются на конкретной группе веществ. Например, терапевтические антитела с помощью ИТ разрабатывает Macromoltek, а CyrusBio предоставляет для этой задачи программные решения, которые использует в том числе BIOCAD. Компания Lactocore Group фокусируется на разработке терапевтических пептидов (коротких белков) под заданный таргет с известной структурой, которые затем тестируют на клеточных и животных моделях, чтобы выявить лучших кандидатов.

В Lactocore начинали с поиска регуляторных пептидов в молоке. Они по умолчанию безопасны для организма — в природе сложно найти источник более безопасный, чем молоко. Так можно снять важнейший риск в разработке лекарств и предложить рынку эффективный препарат с минимумом побочных эффектов. Сейчас исследователи Lactocore Group ищут подходящие пептиды и в других природных источниках.

Reptide прицельно проектирует пептиды под заданную мишень, используя информацию о ее структуре и данные о наиболее выгодных способах взаимодействия химических групп, из которых состоят белки. Это помогает ускорить работу и сделать ее эффективнее.

Разработка от структуры лекарства

Можно разрабатывать лекарства и не зная о структуре мишени. В науке уже накопили информацию о веществах и их эффектах на организм. Это помогает найти закономерности между структурой молекулы — например, «спиральным хвостиком», и ее функцией — например, понижением температуры. Так, из 10 000 молекул только по их устройству можно выделить противораковые и противовирусные.

Здесь в работу снова включается компьютер и нейросети: сначала машина находит закономерности между структурой лекарства и его воздействием на организм, взаимодействием с определенными рецепторами. Можно натренировать нейросеть на огромном количестве данных, чтобы она поняла, как устроены, например, существующие ингибиторы киназ. Затем можно попросить ИИ придумать и нарисовать молекулу-ингибитор для конкретного фермента-киназы. Это называется генеративной химией.

Технологии в этой области с 2014 года предлагает Insilico Medicine в модуле Chemistry42 — платформа находит нужные ученым структуры за несколько дней. Причем она может искать и генерировать молекулы как от лиганда, так и от структуры мишени. Сегодня у компании есть больше 100 рецензируемых статей в области генеративной химии. А компания Cresset предлагает виртуальный скрининг на основе лигандного метода, BlazeTM. За несколько часов машина способна перебрать до 10 млн структур.

Иногда обе эти парадигмы — подход от лекарства и от мишени — удается совместить. Например, с помощью вычислительной платформы Lactocore исследователи сначала конструируют пептиды-кандидаты, отталкиваясь от структуры мишени. В некоторых случаях для повышения эффективности такого препарата, его структуру нужно доработать или даже переосмыслить, при этом сохранив все ключевые взаимодействия с мишенью. Тут на сцену выходит уже второй набор методов — разработка от структуры лекарства.

Машина находит закономерности между структурой лекарства и его воздействием на организм, взаимодействием с определенными рецепторами

Сколько можно сэкономить

Корпорации уже инвестируют в ИТ-решения для разработки лекарств — это делают Johnson & Johnson, Merck & Co и другие. Но это потенциально выгодно: ИТ-решения в разработке препаратов могут снизить затраты на поиск и разработку новых молекул на $70 млрд. По другим данным, на этапе клинических исследований технологии будут экономить компаниям $28 млрд в год.

Сейчас затраты на вывод препарата на рынок в среднем составляют $1,3 млрд, но в случае с лекарствами от онкологических заболеваний цифры могут быть в два раза больше. При этом коэффициент одобрения — 7,9% в среднем и всего 5,3% для онкологических препаратов: столько новых лекарств попадают в аптеки. Уменьшение издержки и рисков за счет ИИ и ИТ-решений — очень востребованный подход современной фармацевтики.

Главное преимущество внедрения ИТ в создание лекарств — скорость. Например, в начале этого года Insilico Medicine с помощью искусственного интеллекта нашла новую лекарственную мишень для лечения фиброза и сразу же представила эффективный препарат-кандидат, который показал себя в доклинических экспериментах на животных и культурах клеток человека. Весь процесс от идентификации мишени до экспериментальной валидации новой молекулы занял меньше 18 месяцев — треть от стандартной длительности этого этапа — и обошелся всего в $2,6 млн, хотя обычно это стоит сотни миллионов.

Платформа Lactocore Group фокусируется на ускорении разработки пептидных препаратов. Весь процесс от идеи о мишени до кандидата занимает 5-6 недель, затем предсказанные кандидаты синтезируют и проверяют на моделях in vitro и in vivo. В индустрии сейчас используют высокопроизводительный скрининг пептидных библиотек, фаговые дисплеи и другие подходы, но они могут занимать месяцы или даже годы и стоить миллионы долларов.

Однажды все ИТ-решения в биологии объединятся, чтобы максимально автоматизировать процесс разработки лекарств: от моделирования молекулы до выпуска препарата и его исследований. Внедрение IoT, машинного обучения и ИИ может повысить эффективность лабораторий на 30–40% и устранить человеческий фактор — одно из слабых мест фармацевтики.

Часто клинические испытания терпят крах не из-за фармакодинамики и фармакокинетики препарата, а из-за ошибок человека при анализе данных, выборе дозы и в других процессах. Машины в разработке лекарств снизят процент неудач и повысят количество препаратов, которые смогут выходить на рынок, будут эффективны и безопасны для человека. Это поможет оперативнее реагировать на новые пандемии.


Читать далее

Полный мутаций омикрон: почему все так боятся нового штамма COVID-19 и чем он опасен

Антарктические рыбы начинают вести себя «пугающе» из-за потепления воды

Первые в мире живые роботы могут размножаться. Ученые никогда такого не видели