Исследователи под руководством профессоров из Института физических наук Хэфэй Китайской академии наук впервые обнаружили ключевой фактор в поддержании онкогенной активности стволовых клеток глиобластомы (СКГ) — Oct4A (октамер-связывающий фактор транскрипции 4A). Оказалось, что пальмитоилирование, опосредованное ферментом ZDHHC17, необходимо для предотвращения лизосомной деградации Oct4A, поддержания стабильности его белка и облегчения образования комплексов между Sox4 (фактор транскрипции, который представляет собой белок, который у человека кодируется геномом SOX) и Oct4A.
Глиобластома (ГБМ) — наиболее частая первичная внутричерепная опухоль у взрослых с самой высокой степенью злокачественности. Стволовые клетки глиобластомы могут быть важной причиной возникновения резистентности к лучевой и химиотерапии и рецидивов рака. Таким образом, таргетная терапия на клетки может стать новой стратегией лечения злокачественной глиомы.
Oct4 является членом семейства транскрипционных факторов семейства POU. Этот ген имеет несколько разных сайтов начала транскрипции, которые могут образовывать разные подтипы мРНК и транслироваться в разные подтипы белков, участвуя в регуляции физиологического развития. Хотя его находили в прогрессирующих глиомах, его биологическая функция и механизм транскрипции не были полностью определены.
В этом исследовании ученые изучили роль фактора транскрипции Oct4 в глиоме и обнаружили новую роль пальмитоилирования в функции сплайсингового варианта этого фактора при глиоме. Оказалось, что три варианта Oct4 экспрессируются в разных типах опухолей головного мозга, и Oct4A особенно важен для поддержания туморогенности в GSCs. Гипометилирование ДНК повышало экспрессию гена OCT4, что может быть одной из основных причин повышения экспрессии генов, связанных со стволовыми клетками, при рецидивирующих глиомах.
Более того, ученые обнаружили, что пальмитоилирование Oct4A, опосредованное ферментом ZDHHC17, имеет решающее значение для сохранения этого фактора от деградации лизосом, тем самым поддерживая уровни белка в клетках глиомы in vitro. Исследователи также сообщили, что пальмитоилированный Oct4A взаимодействует с Sox4. Его конкурентные ингибиторы испытали в качестве потенциальных терапевтических соединений. Они отрицательно влияли на способность к самообновлению и онкогенность стволовых клеток глиобластомы.
Читать далее:
Юная звезда «спрятала» то, что изменило представление ученых о Вселенной. Главное
Ученые раскрыли, как витамины влияют на заболеваемость раком
Легкий способ похудения во сне скоро испытают на добровольцах