Наука 14 декабря 2023

В клетках мышей нашли встроенную систему генной терапии

Встроенный РНК-агент помогает животным избегать опасных генетических мутаций.

Читайте «Хайтек» в

Исследователи из Университета Хоккайдо в Японии обнаружили, что мыши обладают естественной формой генной терапии — некодирующей РНК 4.5SH, которая обходит генетические мутации. Ученые разработали искусственную РНК, которая копирует этот механизм, распознает генетические мутации и, возможно, подойдет для лечения генетических заболеваний у людей.

Ученые изучали регулирующую активность генов некодирующую РНК 4.5SH, которая была обнаруженная только у мелких грызунов. Эту РНК открыли еще в 1970-е годы, но долгое время ее роль оставалась непонятной. Исследователи обнаружили, что нокаут гена 4.5SH у мышей вызывал смерть на эмбриональной стадии, и предположили, что соответствующая РНК играет важную роль у мышей.

Секвенирование показало, что РНК 4.5SH защищает транскриптом – совокупность всех транскриптов РНК, кодирующих и некодирующих – от аномальных экзонов, которые могли бы привести к нарушениям в синтезе белков и работе клеток.

Анализируя молекулярную структуру РНК 4.5SH, исследователи обнаружили, что она состоит из двух частей: сенсорного и эффекторного модулей. Сенсорный модуль распознает аномальные экзоны. А эффекторный — образует пары оснований с аномальными экзонами, чтобы предотвратить их включение в мРНК с помощью альтернативного сплайсинга. При таком процессе мутировавший экзон пропускается при сплайсинге, в результате образуется новый функционально схожий белок (называемый изоформой) без потери исходной функции.

Понимание модульной структуры РНК 4.5SH позволило исследователям разработать программируемый регулятор сплайсинга (химерную РНК), чтобы вызвать пропуск интересующих целевых экзонов. Созданная ими химерная РНК может стать полезным инструментом для генной инженерии.

Наше открытие предполагает возможность разработки новых препаратов генной терапии, которые распознают только определенные генетические мутации путем модификации сенсорного модуля РНК 4.5SH, поэтому мы сможем предотвратить экспрессию токсичных областей, связанных с заболеванием.
Шиничи Накагава, соавтор исследования