Российские ученые из Национального исследовательского университета Высшая школа экономики (НИУ ВШЭ) и InsideOutBio сделали новый шаг в изучении Z-флипонов — специфических участков «зеркальной» ДНК, которые закручены влево. До недавнего времени роль такой ДНК оставалась загадкой. Теперь с помощью технологий машинного обучения удалось установить, что Z-флипоны способствуют активации работы соседних генов и играют существенную роль в их регуляции. В перспективе это открытие может помочь разработать новые методы борьбы с раком и генетическими патологиями. Результаты исследования были опубликованы в журнале Scientific Reports.
Что такое Z-флипоны
Z-ДНК — один из возможных вариантов пространственной структуры дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Внешне молекула ДНК напоминает винтовую лестницу. «Перекладины» — это пары азотистых оснований, «перила» — чередующиеся цепочки из сахара и фосфатных групп.
А-ДНК и В-ДНК — лестница, закрученная вправо, а у Z-ДНК существуют особые участки, флипоны, способные временно перекручиваться влево. По форме эти флипоны напоминают быку Z, за что и получили свое название.
Открытие левозакрученной структуры ДНК было сделано в 1979 году, когда в ходе эксперимента удалось доказать, что доминирующая форма B-ДНК способна переходить в Z-форму. Однако ее биологическая роль и функции до сих пор мало изучены. Долгое время научное сообщество вообще не придавало значения исследованиям в данной области. Лишь в XXI веке появились сведения, что Z-ДНК играет важную роль в иммунном ответе при борьбе с вирусами.
Роль Z-флипонов в организме
Исследование, проведенное ранее Международной лабораторией биоинформатики НИУ ВЭШ при поддержке Лаборатории искусственного интеллекта Сбера, проанализировало расположение флипонов в пределах Z-ДНК.
Ученые, используя нейросетевой алгоритм, обученный на экспериментальных данных, смогли с высокой точностью определить расположение участков перевернутой ДНК по всему геному. По сути, была составлена карта флипонов, полномасштабный ресурс, который в дальнейшем может использоваться для проверки научных гипотез. Это важный шаг к пониманию и оценке роли альтернативных структур ДНК в организме человека.
Одним из ключевых результатов исследования стало выявление связи между Z-ДНК и различными факторами здоровья человека — от роста и веса до уровня холестерина и даже цвета волос.
Также выяснилось, что данные участки локализуются в областях генов, мутации которых могут вызывать серьезные наследственные заболевания. Изменение структуры ДНК в этих точках способно влиять на генетическую программу организма.
Перспективы использования Z-флипонов в медицине
Исследователи установили, что молекулы Z-ДНК обладают потенциалом борьбы с вирусными инфекциями и могут помочь больным раком.
Результаты работы ученых из России, США, Китая, Австралии и Японии выявили, что препарат для лечения онкологических заболеваний CBL0137, относящийся к классу кураксинов и проходящий клинические испытание в ряде стран, подстегивает накопление Z-ДНК. Когда их концентрация достигает определенного уровня, раковые клетки начинают самоуничтожаться.
В формировании Z-ДНК у млекопитающих принимают участие два белка — ADAR1 и ZBP1. Их отличает присутствие особого структурного компонента — домена Zα, который связывается с Z-ДНК. ADAR1 подавляет аутоиммунный ответ, а ZBP1, наоборот, его активирует и запускает программу клеточной смерти, чтобы убить клетки, зараженные вирусом.
Результаты исследований на мышах и культурах клеток меланомы показали, что если преодолеть «защитный механизм» и напрямую активировать белок ZBP1, то есть надежда в будущем научиться уничтожать даже устойчивые к иммунотерапии раковые клетки.
Также есть данные, показывающие связь Z-ДНК с развитием ряда врожденных заболеваний, таких, как гемоглобинопатия (наследственное заболевание крови), несовершенный остеогенез (тяжелая патология, связанная с нарушением прочности костей) и синдром Ваарденбурга (генетическое заболевание, влекущие развитие тугоухости и изменение структуры глаза).
Новые данные о Z-флипонах
Свежее исследование, проведенное командой российских ученых Национального исследовательского университета Высшая школа экономики (НИУ ВШЭ) и InsideOutBio, изучило геном человека и мыши.
Целью было выявить локализацию Z-флипонов и выяснить их функциональную роль. Исследователи предположили, что участки Z-ДНК, сохранившиеся в процессе эволюции у различных видов, играют важную роль в выживании организма.
Для идентификации Z-флипонов была использована ранее разработанная система машинного обучения DeepZ. Она учитывает не только линейную последовательность ДНК, но и данные из множества омиксных экспериментов, включающие информацию об эпигенетических метках (химических модификациях ДНК или белков, регулирующих активность генов) и энергии перехода (энергии, необходимой для изменения структуры участка ДНК).
На основе полученных данных были созданы две модели машинного обучения: одна для человека, другая для мыши. После обучения модели «сканировали» весь геном и выявляли участки с высокой вероятностью наличия Z-ДНК. Сравнение предсказаний моделей позволило выявить участки, сохраняющиеся в геномах обоих видов.
В результате научных изысканий удалось систематизировать данные о локализации Z-флипонов в геномах человека и мыши и определить гены, в которых они находятся. Было доказано, что Z-флипоны являются консервативными элементами, присутствующими у разных организмов и сохраняющимися в ходе эволюции.
Метод кластеризации позволил выявить функциональную группировку Z-флипонов: одни из них участвуют в регуляции транскрипции (переносе информации с ДНК на РНК), другие — в организации хроматина, то есть «упаковки» ДНК внутри клетки.
Кроме того, впервые было статистически доказано, что Z-флипоны ускоряют инициацию транскрипции — процесс создания РНК-копий генов.
«Чтобы сделать копию гена, РНК-полимераза должна прикрепиться к определенному участку ДНК и создать РНК-копию. Если копий нужно много, на участок одновременно садятся несколько “ксерокс-машинок”. Однако механизм здесь немного другой: вместо одной страницы, которая многократно копируется, есть одна “книжка” — последовательность ДНК. По “книжке” запускаются маленькие “ксерокс-машинки”, каждая из которых двигается вдоль ДНК и создает копию. Чтобы получить больше копий, важно, чтобы новые “машинки” садились сразу после того, как предыдущие завершат работу. Частота, с которой запускаются новые копии, и называется скоростью инициации транскрипции», — пояснила один из авторов исследования, заведующая Международной лабораторией биоинформатики факультета комп компьютерных наук НИУ ВШЭ Мария Попцова.
Этот факт свидетельствует о значении Z-флипонов для выживания организмов и их эволюционной важности. Вычисления показали, что флипоны помогают клеткам оперативно включать и выключать гены в зависимости от условий окружающей среды, что делает организм более гибким в процессе роста и развития.
Ученые надеются, что их открытие прольет свет на сложные механизмы работы ДНК. Также направление исследования кажется перспективным за счет прикладного использования в медицине: в борьбе с онкологией и наследственными заболеваниями.
Обложка: downloaded from Freepik