Проблема антибиотикорезистентности остается серьезной угрозой для здравоохранения. Снижается эффективность лечения пациентов с инфекциями, вызванными устойчивыми к лекарствам микробами, терапия требует более серьезных финансовых затрат, а в случае инвалидизации пациентов растет нагрузка на систему социальной защиты. Усилия научного сообщества направлены на фундаментальные исследования механизмов возникновения и распространения такой устойчивости микробов, а также разработку новых антимикробных препаратов, методов и технологий лечения, улучшенных средств диагностики антибиотикорезистентных агентов. Один из подходов — фаготерапия. Это метод лечения и профилактики бактериальных инфекций с использованием бактериофагов — вирусов, избирательно поражающих только бактерии. Об этом рассказала Нина Тикунова, доктор биологических наук, руководитель проекта, поддержанного грантом Российского научного фонда, героиня дайджеста «Открывай с РНФ».
Век устойчивых бактерий
Лечение инфицированных ран по-прежнему остается актуальной проблемой здравоохранения. Чаще всего инфекции регистрируется в ранах, полученных в результате аварий, несчастных случаев, включая ожоги, а также возникших в ходе заболеваний, например при диабетической стопе и др. При этом терапия усложняется из-за инфицирования смесью патогенов. Кроме того, все чаще регистрируется присутствие бактерий с множественной антибиотикорезистентностью или даже панрезистентностью — абсолютной устойчивостью микроорганизмов ко всем клинически доступным антибиотикам.
Порой инфекционные агенты могут проникать в системный кровоток, что приводит к замедлению нормального процесса заживления ран, появлению сепсиса, что сильно увеличивает срок лечения пациентов и, как следствие, повышает нагрузку на здравоохранение.
Несмотря на наличие множества средств для лечения инфицированных ран, невысокая избирательность антибактериального действия, быстро вырабатывающаяся устойчивость бактерий к существующим препаратам и многие другие факторы требуют принципиально новых подходов к решению данной проблемы.
Фаги: невидимые союзники медицины
Постоянный рост антибиотикорезистентных инфекций повысил интерес к бактериофаговой (фаговой) терапии благодаря способности вирусов убивать бактерии независимо от их устойчивости. К преимуществам фаготерапии относятся: высокая избирательность действия против патогенов, позволяющая сохранить нормальную микрофлору, отсутствие токсичности и побочных эффектов, а также безопасность для пациентов с ослабленным иммунитетом, детей и пожилых людей.
Однако для эффективного применения фагов в медицинских целях их необходимо доставить в область инфицирования и обеспечить контролируемое высвобождение и стабильность. Один из наиболее перспективных способов стабилизации и хранения фагов — помещение их в гидрогели. Это такие нетоксичные биоразлагаемые полимерные материалы, которые способны удерживать большое количество воды. Благодаря этим качествам с помощью гидрогелей можно создавать биосовместимую среду для биологических молекул и контроллируемого высвобождения лекарства.
Широкое разнообразие гидрогелей позволяет создавать структуры, специфичные для пациента, с индивидуальными формами и свойствами, с помощью 3D-печати. При этом, исследований о возможности включения фагов в качестве антибактериального компонента в гелевые скаффолды — каркасы из гидрогеля, сформированные с помощью 3D-печати, опубликовано не было. Кроме того, на сегодняшний день не известна стабильность фагов и их совместимость с другими возможными компонентами (наночастицами, обезболивающими средствами и антибиотиками) в многослойных 3D–структурах.
Новый этап развития фаготерапии
Еще в начале 1940-х годов советские ученые и клиницисты разработали основные подходы к фаготерапии. Мы лишь «осовременили» их с учетом возможностей нынешней диагностики и клинической практики. В этом помогли последние достижения — в первую очередь, доступность полногеномного секвенирования фагов и возбудителей инфекции. Сегодня метод позволяет быстро определить применимость фага для терапии, а также мощность защитных систем бактериального возбудителя, направленных против фагов и антибиотиков. При этом сам профиль устойчивости микроба определяется с помощью относительно простого теста, но генетическая подоплека — на основе геномных данных.
Еще одним инструментом для работы стала синтетическая биология, которая позволяет создавать новые фаги. Так, при поддержке Фонда мы разрабатываем новые раневые покрытия для медицинского применения, в частности для лечения инфицированных ран. Для этого исследуем совместимость разных композиций гидрогелей с потенциально терапевтическими фагами разного строения. Дело в том, что систематических исследований гидрогелей с разными фагами, насколько нам известно, в мире не проводили.
Кроме того, нами движет простое научное любопытство — хочется найти фагов к тем возбудителям, которые в мире пока неизвестны.
Сегодня нам удалось подобрать гидрогель с фагами, который бы подходил для лечения острых инфицированных ран. Причем такой гидрогель может содержать антибиотики и анальгетики.
Наши более ранние исследования по грантам РНФ уже выходили за пределы лаборатории: впервые в мире прошло клиническое исследование применения фаготерапии в комплексе с антибиотиками при лечении перипротезной инфекции после протезирования тазобедренного сустава. Как и ожидалось, это исследование доказало большие возможности комплексного применения бактериофагов и этиотропных (действующих прицельно) антибиотиков. Причем антибиотики подбирались под конкретного пациента.
Заключение. Будущее фаготерапии
В России до сих пор существуют бюрократические препоны на пути выхода фаговых препаратов на рынок. О необходимости их устранения неоднократно призывали власти России. В случае решения этих вопросов в ближайшие 5–10 лет все имеющиеся наработки пилотных исследований в области фаготерапии создадут условия к проведению ряда серьезных клинических исследований. Также, полагаю, появится больше работ по разработке и применению синтетических фагов. Кроме того, будут расширены исследования, направленные на воздействие фагов на иммунную систему пациента и на понимание механизма редкого антагонистического действия фагов и антибиотиков.
Автор статьи: Нина Тикунова, доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной микробиологии Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
Обложка: коллаж «Хайтек». Источники: слева — исследуемые образцы, справа — магистрант НГУ София Иванова. Источник фото: пресс-служба ИХБФМ СО РАН