Андрей Зиновьев, Институт Кюри — как изучать рак с помощью биоинформатики и персонализировать лекарства

Загадка происхождения жизни

Биоинформатика — это диджитализация биологии. То есть это не только наука о последовательностях ДНК и белков, но и изучение биологии при помощи компьютера. Когда мы вглядываемся в биологию не с помощью микроскопа или пипетки, а понимаем биологию через измерения. Можем оформить их на компьютере в виде таблиц и начать анализировать. Биоинформатика — это числа, которые возникают в биологии, на них можно смотреть взглядом физика-теоретика или математика.

Когда появляются огромные массивы данных, то возникают вопросы, о которых люди 50 лет назад и представления не имели. Биоинформатика — это еще и способ изучения биологии, рождающий собственные вопросы. Многие рассматривают ее как нечто прикладное, необходимое для ответа на старые вопросы, поставленные биологами 50 лет назад.

Загадка происхождения жизни раскручивается с помощью биоинформатики. Экспериментально эволюцию трудно организовать. Как в астрономии: чем дальше смотрим, тем более ранние стадии существования Вселенной видим. Так же и в биоинформатике: чем больше данных собираем о последовательностях, тем дальше можем заглянуть вглубь, представить, как выглядел первый организм LUCA (Last Universal Common Ancestor), и это, безусловно, меня вдохновляет.

Вычислительный аватар пациента

Модель виртуального пациента не должна обладать сознанием, она должна просто отвечать на вопросы. Какой прогноз будет у пациента с определенным геномом и видом опухоли, если воспользоваться конкретным лекарством? А если стандартное лекарство к нему не подходит, то какое лучше применить? Когда мы говорим о виртуальном пациенте или вычислительном аватаре пациента, это не является чем-то фантастическим и непредставимым. Конечно, это вопрос десятков лет. В нем важно учитывать данные, набранные в эру геномики, которая существует от силы лет 30.

Моделировать клетку до квантов заведомо невозможно, но моделирование на уровне всех биохимических реакций сейчас становится реальным. Вопрос создания модели пациента гораздо сложнее, чем клетки. Уже есть статья, посвященная полномасштабной модели клетки, но не человеческой, а mycoplasma genitalium. Это патогенная бактерия. Авторы статьи утверждают, что построили вычислительную модель всех аспектов клетки. В области whole-cell modelling (полноклеточного моделирования — «Хайтек») очень важно понимать, на каком уровне детализации мы хотим остановиться.

Абстрактные модели клетки, описывающие ее с помощью десятков переменных, — предел человеческого мышления. Когда мы начинаем изучать не десять взаимодействующих переменных, а сотни, мозг уже не справляется. Поэтому нужно автоматизировать логическое мышление. Но автоматизация логического мышления — это автоматизация позапрошлого дня. Такие экспертные системы существовали в 60–70-х годах. Проблема в том, что знание должно быть предварительно в них заложено в виде логических цепочек, но для достаточно сложных систем нет такого знания. Задача ИИ сегодня — на основе данных выстраивать цепочки, по которым может дальше идти автоматическое логическое размышление.

Машинное обучение и лечение рака

Биоинформационные данные в первоначальном виде — это облако точек в многомерном пространстве. Оно не несет в себе никакой логической схемы. Машинное обучение — основной инструмент любого биоинформатического анализа, начиная с представления геометрического облака данных и заканчивая поиском связей между его характеристиками. Облако может репрезентировать пациентов участвующих в клиническом испытании или клетки опухоли одного из них, а машинное обучение связывает положение точки внутри этого облака с фенотипом или с некоторой меткой — например, какой формой рака человек болеет и на какой стадии развития находится болезнь.

Успех нейронных сетей сегодня связан с распознаванием изображений — извлечением некоторых числовых характеристик. Это применяется в биологии рака: у вас есть множество маммографий, результатов скрининга, а нейросеть может отличить, на какой из маммографий присутствует раковая опухоль и на какой стадии. Раньше задачей гистопатолога было разглядывать эти изображения и маркером обводить определенные типы клеток, чтобы сделать прогноз о том, будет ли рак агрессивным. Сейчас при помощи нейросетей это легко автоматизируется. Потенциально нейросети можно применять к данным другого рода — данным биохимии, но все приложения, существующие в этой области, по-прежнему наивны.

Идея карты сигнальных путей заключается в попытке нарисовать схему биохимии раковой клетки в виде двумерной карты. Наша группа делает это не для всей биохимии, а для тех ее аспектов, которые ведут себя по-другому, когда возникает рак. Этот проект начали 12 лет назад. Первая карта, которую мы построили, была картой клеточного цикла — основной характеристики раковой клетки. Раковая клетка делится чаще, чем нормальные, это связано со свойством клеточного цикла. Эту карту можно было напечатать на листе A4, она уже была достаточно сложной, но сравнительно маленькой. Сейчас карты стали напоминать схемы, диаграммы, которые мы смотрим с помощью движка карт Google Maps.

«Забыть, откуда рак происходит, — это революция»

Мы превращаем вопрос, который существует у биолога, в идею некоего алгоритма или серии алгоритмов. Чаще всего это не новый алгоритм, но набор вычислительных методов, составленных в наиболее оптимальном порядке для данной задачи. А по пути возникают вопросы и из системной биологии, вопросы уже не биологические, а методологические. Команда, которую я курирую, занимается вычислительной биологией рака. Мы не занимаемся экспериментами и постановкой биологических задач. Но при этом много сотрудничаем с людьми, генерирующими омиксные данные.

Чтобы понять, как лечить рак, нужно разобраться, как устроено живое. Нужно понять более фундаментально саму биологию. Это более научно ориентированный подход. В краткосрочной перспективе он далек от капитализации и конкретных выводов. Но в долгосрочной может привести к совершенно новым, радикальным подходам к лечению рака. Но есть и такие центры исследования, которые придерживаются прагматического подхода. В них исследуют, какое лекарство лучше для конкретного типа рака. Они заточены на сборе информации о том, как те или иные лекарства действуют на пациентов. На этом основании они делают очень прагматические выводы об эффективности лекарства.

Забыть, откуда рак происходит, с точки зрения медицинского подхода — это революция. Она связана с биоинформатикой и появлением омиксных технологий. Самые современные исследования не смотрят на тип рака. Им не интересно, это рак груди, почки или пищевода. Они смотрят непосредственно на геном раковых клеток, на молекулярные профили, пытаются разработать стратегию лечения. Это происходит на основании знаний о том, какие мутации появились, на какие мутации можно воздействовать для лечения рака. Это очень современный подход в лечении.

Неперсонализированная медицина — это то, что мы делали 30 лет назад. Тогда пациент приходил с формальным диагнозом — например, рак груди на такой-то стадии, локализирован там-то. На основании такого простого описания, не вдаваясь в молекулярные маркеры, опухоль удаляется, а затем применяется химиотерапия. Базовое оружие — химиотерапия, которая может действовать или нет.

Сейчас персонализированная медицина — это стандарт лечения. Если в диагнозе находятся молекулярные характеристики из определенного репертуара, то назначается конкретный препарат. Проблема в том, что этот репертуар сегодня очень ограничен, а вероятность назначения персонализированного лекарства не так высока. Это связано с тем, что при диагнозе не используется большинство маркеров. Применяются лишь самые частые, которые покрывают несколько десятков процентов случаев. Задача прогресса в этой области — увеличивать репертуар этих маркеров. Так появится больше возможностей покрыть не 20%, а 80% случаев. Разработка тестов биомаркеров гораздо ближе к биоинформатике, которой мы занимаемся.

Мы кладем биомаркеры на стол, и потом совершенно неизвестно, что с ними происходит. В целом открывают их много. Может, их существует больше, чем нужно. В каждом проекте такой биомаркер так или иначе возникает. Вопрос в том, как быстро удается внедрить новый биомаркер в практику. Это уже вопрос о сотрудничестве с компаниями, которые могут эти биомаркеры хоронить с точки зрения конъюнктуры.

Наша работа не выстроена так, чтобы завтра внедрить новое лекарство. Есть возможный сценарий: к нам приходят биологи, они приносят свои данные. Мы их анализируем, на основании этих данных возникает идея о том, как определенный тип рака лечить. Под эту идею подбирается конкретное лекарство. В каком-то смысле мы играем в более долгую перспективу.

«Научный мир не заинтересован в прибыли»

Научный мир не заинтересован в прибыли. Ученый не должен думать, как капитализировать свои исследования. Ученый никому ничего не должен. Биоинформатика может приносить прибыль через сотрудничество с фармацевтическими компаниями. В этом случае компании, осваивая наши технологии, выставят их на рынок. Ученый зачастую не имеет ни образования, ни желания, ни возможности выставлять что-то на рынок. Максимум, что ученый может — получить патент на свое изобретение. Потом эти патенты могут использовать фармацевтические или технологические компании.

Научный метод может быть похоронен с точки зрения внедрения. Например, мои коллеги из Института Кюри (кстати, одна из них из Красноярска) разработали метод диагностирования рака груди. Биотехнологическая компания купила их патент за полмиллиона евро. Но не для того, чтобы внедрять. Компания просто скупила множество патентов, исходя из своей рыночной стратегии. Поскольку есть монополист на такие вещи, он может по своим соображениям часть этих методов просто закрыть, даже если они более информативны с точки зрения диагноза

Если идея будет в открытом доступе и не лицензирована, никакая компания не начнет ее внедрять в практику. Все фармацевтические компании на данный момент заинтересованы в монополии на идею. Когда компания покупает патент, у нее есть 20 лет, чтобы отбить лекарство с точки зрения всех вложений. Ей нужно вложить до миллиарда евро, чтобы какой-то блокбастер выпустить. 20 лет будет монополистом на рынке, а потом — можно делать дженерики. Соответственно, если есть знание об идеальном лекарстве, которое нельзя купить и стать монополистом, то никакая компания не будет заинтересована вложить миллиард евро в это дело. Ведь тем же займутся в Индии или Китае, придется конкурировать.

«Главная проблема — это проблема рецидива»

Раньше считалось, что главная задача в лечении рака — убить раковую клетку, и люди научились это неплохо делать. Исследование нобелевских лауреатов американца Джеймса Эллисона и японца Тасуку Хондзё — новая методика иммунотерапии раковых заболеваний — важно, поскольку с ним связаны сегодняшние надежды с долгосрочным лечением рака. За последние пять-десять лет в понимании рака произошла концептуальная смена представлений. Начиная от химиотерапии, которая значительно улучшилась, и заканчивая таргетной терапией, которую мы применяем сегодня.

Главная проблема — это проблема рецидива. 100% раковых клеток все равно нельзя убить. Даже если остается несколько, вырастает новая опухоль, которая уже старыми лекарствами не лечится. Новые лекарства становятся все эффективнее, но война все время проигрывается за счет рецидива.

Люди стали верить, что долгосрочное лечение рака обеспечивает реакция иммунной системы. Надо понимать, что в каждом из нас сидят десятки микроскопических раковых опухолей, которые при желании можно обнаружить. Они не дают видимой опухоли, потому что контролируются иммунной системой. На первое место в лечении рака встали вопросы, как иммунные клетки взаимодействуют с раковыми, в каких случаях раковым клеткам удается обмануть иммунную систему, а в каких случаях — нет. Если у них получилось, то как можно усилить реакцию иммунной системы на раковую опухоль.

Эллисон и Хондзё с точки зрения фундаментальной биологии использовали то, что было известно до них. Но научились контролировать ответ T-клеток, усиливать этот эффект, а точнее, подавлять их. В основе этой работы есть двойное отрицание: они научились подавлять ингибиторы клеток. Основной ответ на раковые клетки происходит через T-клетки, именно они реагируют на присутствие раковой опухоли своим размножением. Но в размножение сразу встроен тормоз — так устроены все процессы в иммунной системе. Поэтому у нас и есть проблема аутоиммунных заболеваний. Вопрос в том, как этот тормоз локально убрать, чтобы раковая опухоль не могла остановить размножение T-клеток.

Не думаю, что можно предсказать, как будет вести себя смертность. Важно понимать, почему заболеваемость раком растет. Есть минимум четыре аспекта. Первый и самый главный аспект — население стареет. Второй — диагностирование рака. У нас более чувствительные технологии, которые позволяют продиагностировать больше случаев. Третий — окружающая среда, хотя о ее влиянии мы знаем очень мало. К примеру, японцы почти не болеют раком груди, но чаще болеют раком пищевода. И это связано не с генетикой, а с тем, что они едят. Четвертый аспект спорный — генетика. Генетика человечества меняется, возможно, в ней накапливаются отрицательные мутации. Те из них, которые приводили раньше к смерти, теперь можно лечить, тот же рак. Тем не менее, прогресс в лечении рака очевиден. Посмотрите статистику долгосрочной излечиваемости рака — она очень впечатляющая. Такие распространенные типы заболевания, как рак груди, мочевого пузыря или простаты сейчас излечиваются с вероятностью до 90–95%. Сегодня диагноз рак груди — это вовсе не приговор, а такое же заболевание, как и остальные, хотя и очень опасное. Конечно, если посмотреть на всю таблицу, типов рака очень много, по некоторым из них выживаемость практически нулевая. Но это не масса, а, как правило, редкие типы. Сейчас люди серьезно борются с детским раком. Их задача — снизить смертность от педиатрических раков до нуля. Я думаю, это реальная перспектива в ближайшие 15 лет.

Ситуация с доступностью новых технологий лечения рака в различных регионах через 15 лет будет отличаться сильнее, чем сейчас. Многие столкнутся с тем, что болезнь детектирована, лекарства для нее есть, но где взять денег на лечение, непонятно. Это и сейчас очень актуально, а через 15 лет проблема будет стоять еще острее, поскольку дорогих лекарств и способов лечения будет гораздо больше. Можно надеяться на то, что проблема социально значимых типов рака, например, детских раков, будет решена в благополучных странах. Но мы не можем сказать, что через 15 лет рак уйдет. Всегда будет оставаться длинный хвост экзотических и агрессивных типов рака, к которым мы до сих пор не знаем, как подступиться.

«Есть великие ученые, до сих пор работающие в России, то есть все не безнадежно»

Конкуренция в научном мире идет за Нобелевские премии, количество статей в хороших журналах и патенты. Последняя Нобелевская премия, которая России приписывается, — это премия Гейма и Новоселова, но они уже давно не российские ученые. А реальные награды в последний раз давали российским ученым еще за советские проекты. Пока в этом плане Россия не конкурентоспособна. За статьи, в общем, тоже. Если посмотреть валовой продукт научных публикаций, картина не будет очень радужной. С одной стороны, видно, что многие талантливые ученые разъехались, а с другой, есть очаги науки, великие ученые, до сих пор работающие в России, то есть все не безнадежно. Меня всегда очень поражают молодые ребята, которые приезжают из Сколтеха. То, что происходит там в плане биоинформатики, очень динамично и конкурентоспособно.

Почему российская наука может быть конкурентоспособна? Она по-прежнему гораздо менее урегулирована, чем европейская. Сейчас в Европе есть огромная головная боль — вопрос анонимности данных. У нас есть такое понятие, как публичные данные. Их без всякого разрешения или на каких-то понятных условиях можно скачивать и с ними работать. Так работали все наши проекты на протяжении десяти лет. Даже если у нас есть свои данные, то интересно сравнить их со всеми существующими. Это очень продуктивная модель. А теперь, в связи с новым законодательством по защите персональных данных, выходят юристы и говорят: «Все, что вы сделали за последние десять лет, в каком-то смысле нелегально». И нам нужно придумать, как заново работать. В России есть сложности: законодательство, с одной стороны, запаздывает, с другой стороны, есть перспективы его построить с учетом ошибок европейского опыта. Какие-то вещи в России сейчас делать проще. Например, проводить клинические испытания рискованных препаратов, у которых может быть высокий клинический эффект.