Война с резистентностью: как с помощью ИИ ищут новые виды антибиотиков

Почему антибиотики работают всё хуже с каждым годом

Смертельно опасные бактерии, устойчивые к пенициллину или более чем 100 различным антибиотикам, уже убивают 700 000 человек каждый год. Согласно прогнозам, к 2050 году устойчивость бактерий к антибиотикам станет причиной смерти более 10 млн людей по всему миру. Это больше, чем число пострадавших от глобальных изменений климата в ближайшие 30 лет, если объем выбрасываемого в атмосферу углекислого газа не будет снижен.

Все микроорганизмы эволюционируют — это касается и бактерий, которые вырабатывают устойчивость к тем или иным препаратам, чтобы выжить. Чем больше антибиотиков мы используем, тем быстрее становится процесс развития резистентности бактерий.

Устойчивость бактерий к антибиотикам развивается в результате злоупотребления ими при лечении заболеваний, которые не требуют использования препаратов такого класса. В России к таким заболеваниям часто относятся простуда и грипп. Другая распространенная причина — прекращение приема антибиотиков до конца курса.

К бактериям, которые уже приобрели устойчивость к подавляющему большинству существующих антибиотиков, относится золотистый стафилококк (MRSA), клостридиум диффициле (С.diff), а также палочка Коха. Они приводят к развитию пневмонии (а также менингита, остеомиелита, эндокардита и сепсиса), псевдомембранозного колита и туберкулеза соответственно.

Эти типы инфекционных заболеваний вызывают серьезные трудности при лечении и часто становятся причиной инвалидности и смерти пациентов. Однако это только половина проблемы — больше всего ученых беспокоит то, что постоянно появляются новые штаммы бактерий, которые не поддаются лечению никакими из существующих антибиотиков.

Антибиотикорезистентность представляет угрозу в любом возрасте — однако наибольшему риску подвергаются люди с различным хроническими заболеваниями, течение которых могут усугубить неподдающиеся лечению заболевания.

Когда антибиотики утрачивают свою эффективность, врачи теряют возможность лечить инфекции и контролировать угрозы здоровью населения. Это делает появление супербактерий крайне важным для здравоохранения в целом — большинство возможностей современной медицины зависит от способности бороться с инфекциями, которые могут возникнуть в результате пересадки органов, суставов, лечения рака и хронических заболеваний, таких как диабет, астма и ревматоидный артрит.

Если врачи лишаются этого инструмента, почти все достижения современной медицины оказываются бесполезны. Поэтому устойчивость бактерий к антибиотикам является одной из самых актуальных проблем общественного здравоохранения в мире.

Сколько антибиотиков известно на данный момент

За последние десятилетия ученые разработали очень мало новых антибиотиков, и большинство из недавно одобренных лекарств являются слегка отличающимися вариантами уже существующих.

Найти химические вещества, которые убивают бактерии, очень просто — но в сотни раз сложнее найти средства, которые будет нетоксичны для человека. Это настолько сложно, что последний новый класс антибиотиков для лечения пациентов, зараженных наиболее устойчивыми грамотрицательными супербактериями, был обнаружен в 1962 году.

По состоянию на январь 2020 года, ученые ведут клиническую разработку 50 новых антибиотиков. Однако большинство из них, как показывают испытания, менее эффективны по сравнению с существующими антибактериальными препаратами, а также ограничены узким спектром химического разнообразия.

Проблема заключается в том, что сейчас разработка новых антибиотиков — очень дорогой и длительный процесс, который может занять несколько лет исследований. Существующие методы скрининга новых препаратов часто непомерно дороги, требуют значительных временных затрат и обычно ограничены узким спектром химического разнообразия.

Сейчас предпринимаются многочисленные шаги по снижению резистентности, однако необходимо, чтобы страны и фармацевтическая промышленность активизировали свою деятельность и обеспечили устойчивое финансирование для инновационных лекарств.

Тедрос Гебреесус, глава ВОЗ

Этот процесс начинается с выявления организмов, которые потенциально могут содержать новый вид антибиотиков. Ученые фактически вручную перебирают сотни тысяч вариантов — только на этом этапе процесс может растянуться на годы. Когда подходящий антибиотик найден, исследователи изучают его химический состав и тестируют на взаимодействие с известными видами бактерий. Затем, если препарат успешно прошел испытания на животных, он может быть одобрен для клинических испытаний на людях и в конце концов разрешен для массового использования.

Как в этом процессе помогают нейросети

ИИ пока только начинает использоваться в биологии и медицине и, как и в других областях, сталкивается с серьезной проблемой — недостатком качественных данных. Чтобы преодолеть это ограничение и ускорить разработку новых лекарств с помощью алгоритмов, исследователям приходится идти на различные хитрости.

Пока самого большого успеха в этой области достигли ученые из Массачусетского технологического университета (MIT). В новой статье, опубликованной в журнале Cell, исследователи описывают искусственный интеллект, который смог проверить несколько миллионов кандидатов в антибиотики — и найти среди них действительно эффективный препарат.

ИИ обучался на данных, описывающих 2,33 тыс. молекул, эффект которых при взаимодействии с кишечной палочкой был хорошо известен ученым. В датасет входили данные о химической структуре каждой молекулы, записанные в виде чисел. Главной задачей нейросети во время тренировки было обнаружение «мотивов», отвечающих за антимикробное действие тех или иных молекул.

Проверив результаты работы ИИ, ученые открыли ему доступ к библиотеке с данными о нескольких миллионах молекул, информация о химическом составе которых была записана в том же виде. Авторы исследования отмечают, что большинство их них никогда не исследовалось на антибактериальное действие.

В результате ученым удалось обнаружить по крайней мере одно сильнодействующее вещество, об антибактериальном эффекте которого до сих пор не было известно. Речь идет о галицине — ингибиторе ферментов киназы. Испытания показали, что он эффективен против широкого спектра бактерий, в том числе резистентных к большинству существующих антибиотиков.

Галицин, по данным ученых, способен изменять чувствительность клеточной мембраны бактерий к изменению кислотности среды. Эти изменения оказываются несовместимы с жизнедеятельность бактерий, и они погибают под действием вещества. Исследователи отмечают, что ранее этот ингибитор никогда не использовался в качестве средства для борьбы с бактериями.

Речь в исследовании идет не о создании нового антибиотика, готового к испытаниям на животных, а лишь об обнаружении нового вещества, способного эффективно бороться с резистентными к существующим препаратам бактериями. То же касается и восьми других категорий соединений, которые обнаружила нейросеть. Все они потенциально могут обладать антибактериальными свойствами.

Что будет дальше?

Несмотря на то, что это не первый пример успешного использования нейросетей в процессе поиска новых антибиотиков (другие работы опубликованы, например, здесь и здесь), ученые добились действительно впечатляющего результата. Их работа демонстрирует, что развития нейросетей на текущем уровне достаточно, чтоб находить антимикробные агенты среди самых разных соединений.

Дело в том, что более половины соединений, на которые указала нейросеть, уже известны ученым своим антибактериальным действием.

Авторы работы отмечают, что хотя такие результаты выглядят впечатляюще, в ходе дальнейших исследований предстоит столкнуться с множеством трудностей. В первую очередь речь идет о более качественных наборах данных и отказе от сравнения характеристик с уже известными антибиотиками — именно к этому методы ученые прибегли в ходе обучения нейросети. Такой подход ограничивает возможности нейросети по поиску совершенно новых классов антибиотиков, признают исследователи.