Олег Розенберг, РНЦРХТ — о лечении астмы и спасении детей с дефицитом сурфактанта

Олег Александрович Розенберг — профессор и руководитель отдела медицинской биотехнологии Российского научного центра радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ). Занимался изучением свойств липосом и нанолипосом как новой лекарственной формы и инструмента биологических исследований, предложил конструировать аутолипосомы и показал их преимущества перед другими типами везикул, расшифровал белковую природу повышенного взаимодействия, высокоэффективную технологию получения липосом с высоким захватом лекарственных их с клетками про- и эукариот. Предложил высокоэффективную технологию получения веществ, в том числе липосом, содержащих рентгеноконтрастные средства для визуализации печени и селезенки.

Руководит разработкой и созданием производства препаратов легочного сурфактанта, включая «Сурфактант-БЛ», и разработкой способов сурфактант-терапии заболеваний легких.

Автор и соавтор более 300 публикаций, в том числе двух авторских свидетельств на изобретения и 17 патентов (46 печатных работ из 300 в англоязычных журналах, главах монографий и трудах зарубежных конгрессов и конференций).

Геномное редактирование и заболевания дыхательных путей

— Какие заболевания органов дыхания самые распространенные в нашей стране и в мире в целом?

— Заболевания легких занимают чуть ли не первое месте в мире. Самое распространенное — внебольничная пневмония. Ею болеют 1,5 млн человек в России и 1,5 млн человек в США. 20% — тяжелые случаи, когда больные попадают в реанимацию. Смертность довольно высокая и зависит от многих причин, в частности от возраста больного, сопутствующих заболеваний.

Есть еще одна неприятная болезнь — хроническая обструктивная болезнь легких. При ней бронхи становятся уже, возникает фиброз легкого. И считается, что это заболевание неизлечимо.

Есть бронхиальная астма, ею болеют миллионы людей.

ОРЗ нечасто заканчиваются пневмонией, но она получила распространение с появлением коронавируса, потому что он поражает нижние дыхательные пути. Имеются в виду гортань, трахея, бронхи. Он добирается до альвеол, и воспаление возникает в альвеолярной части легких, которая обеспечивает человека кислородом.

По данным ВОЗ, заболевания органов дыхания составляют 40% всех заболеваний в мире. Самыми распространенными считаются бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), профессиональные заболевания легких и легочная гипертензия.

Бронхиальной астмой больны 300 млн человек в мире. 83% больных астмой — в возрасте от 40 до 59 лет. Аллергическая форма астмы возникает в возрасте 20–29 лет, до 20 лет патология чаще встречается у мужчин, после 20 лет — у женщин. Уровень распространения в мире — 6,1 на 1 000 человек. В России в 2019 году зарегистрирован 1 млн 119 тыс. больных, то есть 1 на 100 тысяч населения.

ХОБЛ занимает четвертое место в мире по заболеваемости. Этой болезнью больны 65 млн человек в мире и около 1 млн в России. В 4,5–24,6% случаев причина — нахождение человека во вредных условиях, в остальных случаях — курение.

Профессиональные болезни легких, пневмокониозы, связаны с работой человека во вредных условиях, с вдыханием пыли. Пневмокониозами болеют работники угольной, металлургической, горнодобывающей, горнорудной промышленности. Пневмокониозы составляют 25% профессиональных заболеваний, вызванных воздействием на организм работников промышленных аэрозолей.

Легочной гипертензией (повышением давления в легочных артериях) преимущественно болеют женщины до 40 лет, соотношение к мужчинам — 4-5:1. В мире легочной гипертензией страдают 50–60 человек на 1 млн населения, в России — порядка 6–8 тыс., хотя официальная статистика не ведется.

— Может ли абсолютно здоровый человек, у которого в семье не выявлено ни одного случая астмы, ею заболеть?

— Астма — очень разнообразное заболевание, и болеют им по разным причинам. Чаще всего причина — аллергия. Какая-то пыльца, или пыль, или домашний клещ вызывает аллергическую реакцию, потому что у этого конкретного человека имеется повышенный уровень иммуноглобулина E. Когда антиген попадает в организм, он соединяется со специфическими клетками, это вызывает выброс специфических компонентов, которые сужают бронх. И больной тогда начинает задыхаться, потому что не может ни выдохнуть, ни вдохнуть.

Есть препараты, которые снимают этот спазм — бронходилататоры. Но они помогают не всегда. Тогда приходится применять гормоны глюкокортикоиды. Иногда их вводят, когда больному очень тяжело, приступы идут один за другим, вводят внутривенно или в виде таблеток. Но есть ингаляционные глюкокортикоиды, и тогда больной просто носит в кармане ингалятор, из которого он, когда начинается приступ, может сделать 2-3 вдоха, и тогда этот глюкокортикоид и бронходилататор вместе снимают спазм.

Бронходилататоры — препараты, расслабляющие мускулатуру бронхов, снимающие в них спазм, уменьшающие одышку и удушье и улучшающие прохождение воздуха в дыхательные пути. Применяются при бронхиальной астме, пневмонии, острых аллергических реакциях, анафилаксии, осложнениях, возникающих после болезней легких. Выпускаются преимущественно в форме ингаляторов. Наиболее известные препараты — «Беродуал», «Сальбутамол», «Атравент», «Фенотерол», «Беротек».

Глюкокортикоиды — синтетические аналоги стероидных гормонов, обладающие противовоспалительным, противоаллергическим и противошоковым действием. Применяются при надпочечниковой недостаточности, бронхиальной астме, болезни Крона, аллергии, пневмоцистной пневмонии и многих других заболеваниях. При бронхиальной астме применяются в форме ингаляций такие препараты, как «Флутиказон», «Будезонид», «Флунизолид».

— Можно ли применять геномное редактирование для лечения заболеваний органов дыхания?

— Я не скажу насчет органов дыхания, но, конечно, расшифровка генома уже позволила создать лекарственные препараты, которые применяются для лечения наследственных заболеваний и целого ряда других. Сейчас есть очень хорошие препараты, которые вызывают длительную ремиссию в случае с астмой, — это моноклональные антитела против конкретного антигена. Они просто пока очень дороги. Это лечение может обходиться в $80–100 тыс. в год. И его нужно проводить все время. Эти моноклональные антитела вводят каждые две недели.

Моноклональные антитела — препараты, созданные на основе искусственно синтезируемых антител человека, используются для лечения заболеваний, связанных с иммунным компонентом: псориаза, аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита и других. Среди этих препаратов есть и те, которые блокируют интерлейкины, вызывающие астму, — «Бенрализумаб», «Реслизумаб», «Меполизумаб».

Коронавирус и пневмония

— Почему коронавирус более опасен для пожилых людей, а для детей практически не представляет какой-либо угрозы?

— Сведения о том, что новорожденные или дети болеют только вирусной пневмонией, а взрослые — бактериальной, неточные. Вирусной, вирусно-бактериальной и бактериальной пневмонией болеют как дети, так и взрослые. Просто каждый вирус по-своему поражает легкие. Есть сведения, что дети были поражены коронавирусной инфекцией (в Штатах отмечены четырехлетние). Была ли у них пневмония, не говорят, но про заражение детей есть информация. Есть вирусы пневмонии, которые протекают легче: они чаще поражают один-два сегмента легких (всего в легком 21 сегмент). И часто эти пневмонии переносят на ногах. Если поражены один-два сегмента, ребенок даже не знает, что болен пневмонией. Потом он начинает покашливать, его ведут на рентген и видят, что поражены два сегмента. Это называется ателектаз. Если он держится долго, может начаться нагноение, потому что туда проходят бронхи и может попасть инфекция. И приходится иногда оперативным путем удалять эти два сегмента из легкого.

Пневмония — инфекционное воспаление нижних дыхательных путей. Характеризуется повышением температуры, слабостью, потливостью, одышкой, болью в грудной клетке, кашлем с мокротой (в том числе гнойной). Встречается у 10–14 человек из 1 000, у людей старше 50 лет — у 17 из 1 000. В России ежегодно заболевают более 1,5 млн человек, в Европе — более 3 млн, в США — более 5 млн. Среди детей младше пяти лет заболеваемость в Европе составляет 34–40 случаев на 1 000 в год, в России чаще встречается у детей до трех лет (20–40 на 1 000 в год), с возрастом уровень заболеваемости снижается в 3–4 раза. Самая высокая смертность от пневмонии в мире наблюдается у детей до года — 74,3%. Среди детей до пяти лет умирает около 1,4 млн в год. Самая низкая смертность у лиц молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний — 1–3%. У лиц старше 60 лет с сопутствующими патологиями составляет 15–30%.

Основные причины пневмонии — бактериальные инфекции, вызванные грамположительными (стрептококки, пневмококки, стафилококки) или грамотрицательными (палочка Фридлендера, гемофильная палочка, легионелла и другие) микроорганизмами, вирусные и грибковые инфекции. Также пневмонию могут вызвать травмы грудной клетки, радиационное излучение, вдыхание токсических веществ, аллергия. Основные группы риска — лица с сердечной недостаточностью, хроническим бронхитом, хронической инфекцией в носоглотке, иммунодефицитом, с пороками развития легких, ослабленные, длительно находящиеся на постельном режиме, пожилого и старческого возраста, курящие и злоупотребляющие алкоголем.

Когда больной — подросток, взрослый — болеет вирусной пневмонией, если доходит до такой тяжелой степени, что попадает на искусственную вентиляцию легких, чаще сюда присоединяется еще и бактериальная флора, и получается смешанная, вирусно-бактериальная пневмония. Ее лечат и противовирусными препаратами, если они существуют для борьбы с этим вирусом (например, когда был свиной грипп, то были специфические противовирусные препараты «Озельтамивир» (или «Тамифлю», торговое название) и «Занамивир», и, соответственно, бактериальными антибиотиками. Когда была пандемия свиного гриппа H1N1 в 2009–2010 годах, в группе риска были молодые, до 50 лет, люди с ожирением первой и второй степени и беременные (15–18%) У них начинался отек легких — некардиогенный отек, он называется правильно в медицине «респираторный дистресс-синдром взрослых» или «острый респираторный дистресс-синдром». Примерно половина умирала. Это стандартная цифра во всем мире: если у больного развивается острый респираторный дистресс-синдром, смертность составляет примерно 45%.

Фармакология и сурфактант

— В чем отличия в фармакологии в России и других странах?

— Очень много грязи льют на российскую фармакологию. На самом деле есть препараты, которые у нас делают хорошо, а есть хорошие зарубежные. В России сейчас есть большие компании, которые делают качественные препараты. Все разговоры о том, что у нас много подделок, выгодны контролирующим организациям.

20 лет назад в больнице Раухфуса в Петербурге мы создали препарат легочного сурфактанта. 60 детям вводили этот препарат в бронх со стойким ателектазом. Стойкими ателектазами считаются те, которые существуют больше 21 дня. Обычно ателектазы промывали просто физраствором, ничего другое не помогало. И структура легкого восстанавливалась у 57% детей. Когда селективно вводили наш препарат, то эффективность была 92%.

Наш препарат применяли и при пневмонии, вызванной свиным гриппом. Если его добавляли к противовирусной терапии, больные не умирали. Он должен приниматься как можно раньше, когда понятно, что заболевание может привести к отеку легких. Необходимо его принимать в течение первых суток.

Мы провели ограниченные клинические испытания при бронхиальной астме, и наш препарат показал эффективность. У нас есть данные, когда больные, получившие курс этого препарата, имеют ремиссию, то есть отсутствие приступов в течение 5–7 лет.

Этот препарат из группы легочных сурфактантов, многокомпонентный комплекс. Основная группа — так называемые фосфолипиды, которые организуют мембраны любых клеток. Комплекс также содержит нейтральные липиды, специфические белки, холестерин, эфиры. Основная функция — открывать легкое, то есть этот комплекс обладает возможностью снижать поверхностное натяжение.

Сурфактант — смесь поверхностно-активных веществ, выстилающая альвеолы легких изнутри. Препятствует слипанию альвеол за счет снижения поверхностного натяжения жидкости в легких, помогает легким всасывать и усваивать кислород.

Первые препараты были созданы в 1980 году — легочные сурфактанты для лечения новорожденных. Давно известен респираторный дистресс-синдром новорожденных (или синдром дыхательных расстройств детей), особенно у глубоко недоношенных детей. У них не созрели еще клетки, которые вырабатывают этот сурфактант и помещают на поверхность альвеол. До того как создали препараты, большинство таких детей просто умирали, они не могли дышать. Когда научились делать искусственную вентиляцию легких таким детям, они стали выживать, но с большими проблемами. А после применения препаратов недоношенные дети выживают практически всегда.

Наш препарат мы сначала делали тоже для новорожденных. Я педиатр по образованию, поэтому занялся этим. Но потом создали препарат и для взрослых, и сейчас он — единственный разрешенный для лечения взрослых в мировой практике.

Когда была эпидемия свиного гриппа, был противовирусный препарат, в отличие от сегодняшней ситуации. У нас в больнице Боткина в Петербурге было две группы больных. Одни получали двойную дозу противовирусного препарата утром и вечером, искусственную вентиляцию легких и легочный сурфактант, российский. Вторая группа — 25 больных, они получали все то же самое, кроме сурфактанта. Из тех 18, которые получали, умерла одна больная, и у нее был гепатит С, а в группе, где было 25 больных, которые не получали сурфактант, но получали противовирусный препарат в той же дозе, умерли 16.

— Как разрабатываются противовирусные препараты?

— Препарат делают 10, 15 или 20 лет. Сначала идет технологическая стадия. Дальше он изучается на модели на животных. Например, наш препарат мы исследовали на модели легочной недостаточности у собак. Мы вымывали сурфактант из легкого и получали клинику респираторного дистресс-синдрома. Через 15–20 минут после введения препарата у собак нормализовался кислород в крови, а к утру не было никаких изменений на рентгене. А у тех собак, которым не вводили, кислород нормализовался в течение суток, а рентген — в течение недели.

Далее делается множество исследований: не влияет ли препарат на почки, на иммунную систему, не вызывает ли он врожденные уродства. После этого отчеты подаются в фармкомитет на получение разрешения на клинические испытания. Через год вы получаете разрешение или нет. Потом организуете клинические испытания.

После того как эти исследования проведены, пишутся отчеты и подаются опять в фармкомитет. Через год или два вам дают разрешение на следующую фазу испытаний, и поэтому это занимает так много времени.

Препарат не только обеспечивает механику вдоха и выдоха. Он еще и обладает многими свойствами защиты легкого. Он стимулирует прохождение макрофагов по линейке созревания, усиливает работу ресничек на эпителии бронхов, которые выгоняют мокроту, слизь, бактерии, вирусы.

Этим препаратом за эти годы вылечили 15 тыс. новорожденных и 8 тыс. больных туберкулезом. Он применяется для новорожденных тогда, когда не помогает итальянский препарат «Куросурф», который монополизировал рынок в России. Очень маленьким детям с маленьким весом он не помогает, и тогда вводят наш препарат ингаляционно 2-3 дня, и ребенок тогда обычно выживает и не становится инвалидом.

Итальянский препарат «Куросурф» применяется при лечении и для профилактики респираторного синдрома у детей, при лечении новорожденных с дефицитом сурфактанта. Создан на основе сурфактанта из легких свиней. Противопоказан при повышенной чувствительности, кровоизлияниях в желудочки мозга, эмфиземе и пневмотораксе. Побочные эффекты: бронхолегочная дисплазия, легочное кровотечение, аллергия, реже встречаются пневмоторакс, брадикардия, сепсис, желудочное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние. Вводят «Куросурф» эндотрахеально детям на ИВЛ в реанимации.

— Какие есть побочные действия у вашего препарата?

— У него нет побочных эффектов. Есть противопоказания к применению — у новорожденных при врожденных пороках развития и у взрослых при туберкулезе.

Очень редко, но бывает, что сурфактанты вызывают у новорожденного кровотечения из легких, потому что легкие очень жесткие, незрелые, а сурфактант их раскрывает.

— Как будет развиваться ваш препарат?

— Я думаю, что если он окажется эффективным при лечении коронавирусной пневмонии, то, может быть, наконец-то люди поймут, что его надо применять. Нужно, чтобы ведущие анестезиологи и реаниматологи считали, что препарат эффективен.

— С чем, по-вашему, это связано?

— Минздрав разрешил наш препарат. Но не все регионы его применяют, потому что нет денег. Наш препарат стоит 18 100 рублей за два флакона. Тяжелому больному нужно от четырех до шести флаконов. Нужно потратить максимум 70 тыс., чтобы надолго избавиться от приступов.

Читайте также:

В эпоху экосистем: как ИТ-гиганты превращаются в интерфейсы нашего быта

Ледник «Судного дня» оказался опаснее, чем думали ученые. Рассказываем главное

GitHub заменил термин «мастер» на нейтральный аналог