Анча Баранова — доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории функциональной геномики Медико-генетического научного центра РАН (Москва), профессор Школы системной биологии Университета Джорджа Мейсона (Фэрфакс, Вирджиния, США), директор Центра по изучению редких заболеваний и нарушений метаболизма Колледжа науки Университета Джорджа Мейсон, научный директор биомедицинского холдинга «Атлас».
«Люди всё равно выживут»
— На каком этапе развития сегодня находится генная инженерия?
— На этот вопрос можно ответить двояко. С одной стороны, генная инженерия принесла много открытий, а с другой — в каком-то смысле разочаровала. Геном человека расшифровали еще 20 лет назад, а серьезного прорыва за это время так и не случилось. Но появились новые технологии: например, использование стволовых клеток. Их пересадка невозможна без понимания того, как работает геном человека. Любые взятые для исследования клетки должны сравниваться со стандартом, на который можно ориентироваться. Геномные способы позволяют обнаружить мутации, но их не реализовать без знания генетической теологии.
Геном человека — это основа, но ее недостаточно, чтобы сделать прорыв. Сейчас огромный расцвет получила популяционная генетика. Мы научились понимать, что люди не одинаковые. Гены человека, который проживает в жарких условиях какой-нибудь пустыни Калахари, и жителя Сибири очень отличаются, но до сих пор было непонятно, чем именно.
С практической точки зрения были разработаны подходы к генной медицине. Теперь постепенно отходят от технологии классической генной терапии к редактированию генома с помощью CRISPR-Cas9.
Генная инженерия представляет собой целую научно-технологическую платформу, на базе которой развиваются множество отраслей. Первые технологии стали зарождаться в американских лабораториях в 1972 году, где впервые была получена рекомбинантная ДНК. Сегодня такие технологии позволяют искусственно создавать полезные гены, с помощью которых появляются новые виды животных и растений, улучшается качество продуктов, разрабатываются фармакологические препараты.
CRISPR-Cas9 — инструмент, разработанный с использованием генной инженерии и позволяющий редактировать геном. Технология помогает бороться с генетическими мутациями и наследственными заболеваниями, вырезая нежелательные фрагменты ДНК и добавляя полезные. Она активно тестируется в производстве пищевой промышленности, лечении раковых заболеваний, слепоты и ВИЧ.
— Если возможно произвести миллион одинаковых устройств, получится ли создать лекарство, которое будет одинаково действовать на всех?
— Давайте сравним с микроэлектроникой. Когда мастер работает с какой-то платой, на которой печатается чип, все платы одинаковы. В этой стандартизации и кроется успех того, что в 98% случаев приносит правильный продукт по заданным параметрам.
Люди изначально устроены по-разному. Всегда найдутся индивидуумы, которые выживут в определенной ситуации. Поскольку отбор работает на уровне популяции, это отображает защитное свойство человека как вида. В этом смысле геном очень разнообразный. Гораздо лучше, чем у, например, гепардов. Поэтому, если какой-нибудь вирус нападет на гепардов, они все сразу погибнут. А люди все равно выживут, и как вид мы точно останемся.
— Можно ли для лечения заболеваний генома клетки изобрести единый стандарт?
— Рак — не новое заболевание. От опухолей люди умирали еще в древности, только диагностировать их не могли. Неопределенные симптомы соответствовали ряду заболеваний, и на первом этапе ученые научились понимать, в чем конкретно проявляется рак. Позже научились опухоли подразделять на определенные гистологические типы. Появилась возможность выделять прогностические группы.
Сейчас благодаря пониманию генома человека создается молекулярная классификация опухолей. Однако с этим пока разобрались не полностью: условно существует 200 молекулярных типов рака, а сейчас успешно изучены примерно 20 самых распространенных. И для них используются щадящие лекарства, каждое против конкретного типа рака. Однако 90% пациентов назначается стандартное лечение, так как с их мутациями еще толком не разобрались. Оставшимся 10% предлагаются специализированные средства, помогающие контролировать опухоль в течение долгого времени даже без химиотерапии. Ожидается, что в течение 5–10 лет произойдет расцвет таргетной терапии.
— Не снижается ли от современных гигиенических рекомендаций иммунный статус человека?
— В каком-то смысле — да, снижается. Есть гипотеза 20-летней давности, которая объясняет, почему стало так много аллергических заболеваний. Люди стали жить в более чистых условиях, а у детей, выросших в полной чистоте, не возникало необходимости встречаться с антигенами. И теперь эти антигены являются для них аллергенными. То же самое относится и к еде. Если ребенок в хаотическом порядке пробовал самую разнообразную еду, то с большой вероятностью можно утверждать, что аллергии ни на один из этих продуктов у него не будет. Эта гипотеза отчасти верна на больших популяционных данных. Однако нельзя пойти по пути ограничения по чистоте, подвергаться инфекционным и воспалительным заболеваниям, чтобы вызывать аутоиммунные реакции.
Доступность лекарств зависит от отличий между людьми
— Почему многие лекарственные препараты сегодня стоят так дорого?
— Потому что есть дифференциальное ценообразование. В США абсолютно одинаковые таблетки отличаются от европейских по стоимости минимум в два раза, а со странами третьего мира и в десять раз. Тогда возникает вопрос, а почему в США нельзя продавать по той стоимости, по которой ее продают в Африке? Этого не происходит потому, что на весь цикл создания лекарственного препарата требуются огромные вложения. На создание новой таблетки с момента клинических испытаний и до запуска в продажу уходит примерно $2,5 млрд и как минимум 10–20 лет. Это значит, что сейчас приходится работать с теми таблетками, которые изобретены 20 лет назад. А то, что было изобретено пять или десять лет назад, еще до рынка не дошло и находится в клинических испытаниях.
— Можно ли сократить время на изобретение новых лекарств методом, например, математического программирования?
— Такого, к сожалению, пока нет. Лучшее, что придумано — отдельные математические модели. Например, модель печени, в которой дифференциальными уравнениями описываются происходящие процессы. Можно смоделировать, что будет на выходе, если добавить определенное вещество в нужной концентрации. Но эта модель не учитывает различий между отдельными людьми.
Технологически сейчас возможно сделать полный геном каждого человека и по нему начать прогнозировать, как те или иные таблетки будут работать. Но эти прогнозы пока очень неточны. Потому что они зависят не только от генома, но и от других вещей. Например, некоторая еда может настолько изменить метаболизм всех лекарственных веществ в организме, что таблетки дадут сильные побочные эффекты.
Будет ли таблетка безопасна для человеческой популяции, покажет только клиническое испытание. Однако из них можно сделать неверные выводы. Испытывать лекарство можно в одной популяции, а применить в другой. Есть таблетки, которые работают на европейцах, но не эффективны в Африке или Азии. Поэтому доступность лекарственных препаратов так отличается в разных странах. Это связано не только с законами, которые мешают их продавать, но и с тем, что есть отличия в людях.
— Что вы думаете о таблетках молодости, которые обещают запустить в продажу уже в этом году?
— Таблетки молодости реально существуют. Проблема в том, что для каждого человека они свои. Большинство из них находятся в рамках обычной фармакологии. Например, есть какое-то серьезное хроническое заболевание, которое убьет человека к 40 годам. Пациент получает таблетку молодости, лучше себя чувствует и доживает не до 40 лет, а до 60 или 70.
За счет снижения детской смертности изменилась структура возрастов в популяциях. В XV веке из десяти детей до взрослого возраста в среднем доживало четыре. Сейчас из четырех доживут трое. Более того, качество жизни человека стало намного выше из-за уменьшения влияния инвалидизирующих инфекционных заболеваний. Человек стал гораздо медленнее стареть, чем 200–300 лет назад. Это относится к популяции, а не к индивидуальным случаям. Добавились 20–30 лет средней продолжительности жизни. Это очень хорошее достижение по сравнению с XIX веком.
«Если есть предрасположенность, еще не значит, что есть заболевание»
— Можно ли при генетическом тестировании выявить риск наличия психиатрических заболеваний? И что можно сделать с ребенком, если общество уверено, что он, например, в будущем станет убийцей?
— Такого тестирования просто нет. Ученые не могут пока определить предрасположенность к развитию таких тенденций. В человеческой популяции 3% имеют психиатрические заболевания. Это просто огромная группа людей. Плюс еще есть большое количество людей, которым не требуется тяжелой психиатрической помощи, но необходимо лечение время от времени. Например, тем, кто страдает эпизодами тревожности или депрессивным состоянием.
Проблема заключается в том, что пока неизвестно, какой именно ген определяет наличие будущего расстройства. Есть большая группа генов, которые вносят вклад в развитие шизофрении. У одного члена семьи может быть шизофрения, у другого — нет никакого диагноза, но явно есть какие-то склонности, например, депрессия, а у третьего человека может быть повышенная тревожность. Есть семьи, в которых кластеризуются психологические отклонения. Кроме того, есть чисто шизофренические семьи или чисто семьи с МДП (маниакально-депрессивный психоз — «Хайтек»). Но только у людей меньше 1% с психиатрическим диагнозом можно диагностировать генетическую причину заболевания. Кроме того, есть гены, которые могут проявляться в зависимости от условий окружающей среды.
— Насколько сами врачи доверяют результатам генетического тестирования и готовы ли они учитывать рекомендации по результатам этих тестов?
— Врачи работают по рекомендациям, и это очень правильно, так они делают меньше ошибок. Они хорошо относятся к результатам генетических исследований, если сами их заказали. А если пациент просто сделал абстрактный генетический тест, который показывает предрасположенность к диабету в среднем в 1,3 раза больше, чем по популяции, то эти цифры врачу ни о чем не говорят. Если есть предрасположенность, еще не значит, что есть заболевание. А сейчас наличие или отсутствие заболевания определяется только биохимическими параметрами. То есть взяли кровь, померили глюкозу, инсулин, потом одно на другое перемножили по специальной формуле и получили диагноз, есть ли, например, инсулиновый диабет второго типа.
Генетические заболевания обусловлены нарушениями в строении генома — биологической информации, получаемой ребенком от родителей. Среди наиболее распространенных болезней такого рода выделяют:
- дальтонизм — около 850 случаев на 10 000;
- расщепление позвоночника — 10–20 случаев на 10 000 человек;
- синдром Клайнфельтера (эндокринные нарушения, которые могут стать причиной мужского бесплодия) — 14–20 случаев на 10 000;
- синдром Дауна — 9–13 случаев на 10 000.
Современные технологии позволяют выявить многие генетические заболевания с помощью изучения дефектного гена. Такая диагностика проводится как пренатально (во время беременности), так и в течение жизни при наличии симптомов или особенностей внешнего развития.
— Нужно ли информировать пациента о том, что есть противоречия между показаниями классического врача и его генетическим тестом? Что говорит об этом медицинская этика? — В каждой стране своя этика и свои пациенты. Например, в России сейчас очень образованные больные. Есть пациенты, которые знают гораздо больше, чем врач, про свое заболевание. Потому что врач смотрит сотни-тысячи больных, а человек разобрался в своем состоянии и приходит на прием, имея под рукой выписки, статьи и справки. Естественно, никто лучше больного о собственном здоровье не позаботится. Поэтому, особенно в плане профилактики, если есть результаты геномного исследования, их следует учитывать.
— Сегодня часто говорят о «темных генах», которые влияют на развитие патологий. Насколько велик процент возникновения такого «темного» гена по сравнению с «белым»?
—Во-первых, «темная материя генома» — регуляторная. В нем есть много белков с неизвестной функцией. Но есть куча регуляторных некодирующих РНК. Здесь кроется огромная научная задача. В геноме есть 3 млрд нуклеотидных пар, а реально — поскольку в каждой клетке двойной набор хромосом, 6 млрд. Котирующихся в примерной последовательности в этих 3 млрд — 1%, то есть 30 млн нуклеотидных пар. Среди этих белков есть более изученные и менее изученные.
Если белок связан с важной функцией и имеет отношение к определенному заболеванию, его сразу начинают изучать лаборатории. На такие исследования даются деньги, то есть наука функционирует по грантовому принципу. Внимание ученых распределяется неравномерно: они бегут туда, где деньги. Это не плохо, просто без финансирования невозможно ничего сделать. Поэтому можно либо сидеть сложа руки, либо работать на предложенных условиях. Конечно, рано или поздно с темным геномом все станет понятно, просто это вопрос приоритизации.
Теперь про регуляцию. Регуляция генома — это вообще Святой Грааль. Нужно понять, как одно на другое влияет. Условно говоря, один конкретный ученый вместе со своей лабораторией может посвятить всю свою жизнь тому, чтобы это все разобрать и красиво показать. Но когда есть такая сложная система, как у человека, примерно 25 тыс. белков, кодирующих последовательностей, еще примерно 100 тыс. регуляторных, которые с этими белками взаимодействуют, всяких регуляторных РНК, микроРНК, то, получается, в этой большой системе слишком много компонентов, чтоб можно было сделать общий вывод по ним.
«Главный совет — размножаться как можно раньше — относится к обоим полам»
— Число женщин, которые не могут забеременеть, растет ежегодно, а позволить себе ЭКО может далеко не каждая. Какие советы можете дать женщинам, которые готовы заводить детей?
— Самый простой совет — размножаться в более молодом возрасте. Потому что после 25 лет у всех женщин падает фертильность. После 30 лет наблюдается заметное падение фертильности. А после 35 лет — обрыв. То есть, если женщина в возрасте между 35 и 40 годами забеременела, это удача, а не популяционная норма. С возрастом и у мужчин, и у женщин происходит вероятность рождения не очень качественного потомства. У женщин случаи нерасхождения хромосом, которое приводит к развитию синдрома Дауна. Мужчины здесь тоже «не оставлены природой», у них нерасхождения хромосом не бывает, но с возрастом идет накопление мутаций. Поэтому главный совет — размножаться как можно раньше — относится к обоим полам.
В 2009 году превышение показателя фертильности над уровнем воспроизводства населения не было зарегистрировано ни в одной стране Европейского союза, что во многом связано с проблемой бесплодия. В России на 2009 год показатель фертильности составил 1,4 ребенка на женщину, но еще 20 лет назад он был равен 1,9. При этом мировая норма поддержания воспроизводства населения составляет 2,1 ребенка на женщину.
По данным ВОЗ, около 15% всех пар репродуктивного возраста страдают от бесплодия. Низкая рождаемость становится распространенной проблемой, особенно в странах, где женщины рожают первого ребенка позднее 30 лет. Основные причины данной проблемы: аномальные развития половых органов, нарушенный гормональный фон, половые инфекции, низкая концентрация половых клеток у мужчин. Многим женщинам, имеющим проблемы, связанные со строением маточных труб, может помочь экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). Такая технология позволяет осуществить оплодотворение яйцеклетки вне организма, при этом сама яйцеклетка не проходит через закупоренную трубу.
«В результате COVID-19 была разрешена целая новая технология вакцинирования»
— Что вы думаете на счет вакцины от коронавируса? Будет ли она обязательной и вообще нужно ли ее делать обязательно? (Интервью проходило еще до регистрации российских вакцин от коронавирусной инфекции — «Хайтек»)
— Сейчас всё, что есть, это вакцины «Модерна». «Модерна» — американская компания, она сделала вакцину нового типа на основе МРНК (молекулы рибонуклеиновой кислоты, которые передают генетическую информацию от ДНК к белкам — «Хайтек»). Первый этап испытаний пройден успешно. Она была пока в испытаниях первой фазы, то есть тестировалась на добровольцах в безопасных условиях. Результаты показали высокий показатель нейтрализующих антител. Если посмотреть антитела, то они были даже выше, чем у людей, которые переболели коронавирусной инфекцией. Испытания второй и третьей фазы пройдут в июле. Одной группе будет ставиться вакцина, другой — пустой укол, после чего определяется тяжесть заболевания у обеих групп. Результаты испытаний ожидаются к концу осени 2020 года. Эти новости хороши не только для случаев коронавируса. Может быть, если стандартную вакцину от кори, гепатита заменить на эту МРНКовую вакцину, будет лучший эффект. В результате пандемии COVID-19 была разрешена целая новая технология вакцинирования.
В России зарегистрированы две вакцины от коронавирусной инфекции. Первая создана в НИЦЭМ (Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи). Эту вакцину испытали на себе сами ученые — сотрудники центра — и получили хорошие результаты. Пока не опубликована статистика. Ведь вакцина лишь проходит этап пострегистрационных исследований в Москве (в нем примут участие 40 тыс. человек).
Вторую разработку зарегистрировал новосибирский центр «Вектор». Это пептидная вакцина — состоит из искусственно синтезированных фрагментов вирусных белков-пептидов. Через них иммунная система обучается, благодаря чему распознает и нейтрализует вирус. Но пострегистрационные клинические исследования лишь планируются.
В мире разрабатывается 40 вакцин от коронавируса, каждая четвертая — на заключительной стадии испытаний.
Теперь об отрицательных моментах. Вакцина была испытана в двух разных дозах. У троих добровольцев из группы, получившей максимальную дозировку, были зарегистрированы побочные эффекты. Они не угрожают жизни, но довольно неприятны. После испытаний можно сказать, что даже на маленькой дозе будут нежелательные побочные эффекты. Хорошего в этом, конечно же, ничего нет, но это лучше, чем, например, оказаться с коронавирусом и пораженными легкими.
Читайте также:
Годовая миссия в Арктике закончилась, и данные неутешительны. Что ждет человечество?
Посмотрите на самые близкие снимки поверхности Солнца
Коронавирусы научились имитировать иммунные белки человека и обманывать организм