Как ИИ-алгоритмы ищут мишени для лекарств и структуры антираковых молекул

Как машина помогает искать лекарство

Сейчас компьютерные технологии используют на всех этапах разработки и поиска лекарств. Они полезны, потому что количество информации об организме и нарушениях растет, а данные становятся сложнее. Они попадают в открытый доступ, в научные статьи и базы данных, и их нужно интерпретировать. Сделать это вручную трудно, даже если подключить к задаче целые научные группы.

Поэтому здесь применяют первый класс ИТ-подходов для разработки лекарств — data-mining. Это поиск важных данных среди огромного потока научных статей и баз знаний. Сейчас в этой области используют машинное обучение. Одним из первых в мире такую базу данных собрал стартап выпускников МГУ GeneGo, которую позже купила корпорация Thomson Reuters.

С помощью ИТ сейчас можно не только проанализировать открытия, но и совершить свое — обнаружить мишень для нового лекарства и найти подходящую «пулю». Такой перебор веществ и оценка их свойств на компьютере называется виртуальным скринингом.

Появляется все больше компаний, которые используют искусственный интеллект на всех этапах разработки лекарств — например, британский стартап Benevolent.AI, который сотрудничает с AstraZeneca, Novartis и другими фармацевтическими гигантами. В пандемию стартап занимался разработкой препарата против COVID-19 и нашел шесть потенциально эффективных соединений.

Разработка от структуры мишени

Иногда болезнь можно свести к нарушению в работе какой-то молекулы в организме. Такую молекулу называют мишенью для этого заболевания. Биологические молекулы — сложные механизмы, но если знать взаимное расположение всех атомов, из которых они состоят — структуру молекулы — можно понять, как работают эти механизмы.

Чтобы вылечить заболевание, нужно вмешаться в работу мишени — чаще всего требуется ее выключить. Зная структуру, можно подобрать вещество, которое свяжется с молекулой и заблокирует ее работу. Самые частые мишени для лекарственного воздействия — это белки: ферменты и рецепторы. Ферменты — белки, которые умеют катализировать химические реакции. А рецепторы — это система связи, помогающая клетке воспринимать внешние сигналы и передавать их другим клеткам.

Раньше мишени обнаруживали во время лабораторных экспериментов. Теперь к этой работе подключили искусственный интеллект: он анализирует большие массивы омиксных данных — геномные, протеомные, метаболомные и так далее — и подсказывает, где прячется таргет. В этой области, например, работает стартап DeepLife: он помогает фармацевтическим компаниям находить и приоритизировать мишени и биомаркеры.

После получения информации о таргете нужно понять, какое вещество может изменить его функцию. С помощью ИТ-подходов оценивают вероятность того, что вещество может связаться с определенным местом в мишени и вылечит человека. Для такой оценки нужно работать оцифрованными данными о структуре и свойствах вещества, критериями оценки вероятности связывания. Перебор веществ из коллекции и оценку их свойств на компьютере называют виртуальным скринингом.

Здесь есть много подходов и программных решений. Одно из самых популярных предоставляет компания Schroedinger, в нее инвестирует фонд Билла Гейтса. Их инструмент Glide используют в академических учреждениях и фармацевтических компаниях. Решение Schroedinger нацелено на поиск малых молекул, а вот для пептидов или больших белков такого софта пока нет.

Некоторые компании специализируются на конкретной группе веществ. Например, терапевтические антитела с помощью ИТ разрабатывает Macromoltek, а CyrusBio предоставляет для этой задачи программные решения, которые использует в том числе BIOCAD. Компания Lactocore Group фокусируется на разработке терапевтических пептидов (коротких белков) под заданный таргет с известной структурой, которые затем тестируют на клеточных и животных моделях, чтобы выявить лучших кандидатов.

В Lactocore начинали с поиска регуляторных пептидов в молоке. Они по умолчанию безопасны для организма — в природе сложно найти источник более безопасный, чем молоко. Так можно снять важнейший риск в разработке лекарств и предложить рынку эффективный препарат с минимумом побочных эффектов. Сейчас исследователи Lactocore Group ищут подходящие пептиды и в других природных источниках.

Reptide прицельно проектирует пептиды под заданную мишень, используя информацию о ее структуре и данные о наиболее выгодных способах взаимодействия химических групп, из которых состоят белки. Это помогает ускорить работу и сделать ее эффективнее.

Разработка от структуры лекарства

Можно разрабатывать лекарства и не зная о структуре мишени. В науке уже накопили информацию о веществах и их эффектах на организм. Это помогает найти закономерности между структурой молекулы — например, «спиральным хвостиком», и ее функцией — например, понижением температуры. Так, из 10 000 молекул только по их устройству можно выделить противораковые и противовирусные.

Здесь в работу снова включается компьютер и нейросети: сначала машина находит закономерности между структурой лекарства и его воздействием на организм, взаимодействием с определенными рецепторами. Можно натренировать нейросеть на огромном количестве данных, чтобы она поняла, как устроены, например, существующие ингибиторы киназ. Затем можно попросить ИИ придумать и нарисовать молекулу-ингибитор для конкретного фермента-киназы. Это называется генеративной химией.

Технологии в этой области с 2014 года предлагает Insilico Medicine в модуле Chemistry42 — платформа находит нужные ученым структуры за несколько дней. Причем она может искать и генерировать молекулы как от лиганда, так и от структуры мишени. Сегодня у компании есть больше 100 рецензируемых статей в области генеративной химии. А компания Cresset предлагает виртуальный скрининг на основе лигандного метода, BlazeTM. За несколько часов машина способна перебрать до 10 млн структур.

Иногда обе эти парадигмы — подход от лекарства и от мишени — удается совместить. Например, с помощью вычислительной платформы Lactocore исследователи сначала конструируют пептиды-кандидаты, отталкиваясь от структуры мишени. В некоторых случаях для повышения эффективности такого препарата, его структуру нужно доработать или даже переосмыслить, при этом сохранив все ключевые взаимодействия с мишенью. Тут на сцену выходит уже второй набор методов — разработка от структуры лекарства.

Сколько можно сэкономить

Корпорации уже инвестируют в ИТ-решения для разработки лекарств — это делают Johnson & Johnson, Merck & Co и другие. Но это потенциально выгодно: ИТ-решения в разработке препаратов могут снизить затраты на поиск и разработку новых молекул на $70 млрд. По другим данным, на этапе клинических исследований технологии будут экономить компаниям $28 млрд в год.

Сейчас затраты на вывод препарата на рынок в среднем составляют $1,3 млрд, но в случае с лекарствами от онкологических заболеваний цифры могут быть в два раза больше. При этом коэффициент одобрения — 7,9% в среднем и всего 5,3% для онкологических препаратов: столько новых лекарств попадают в аптеки. Уменьшение издержки и рисков за счет ИИ и ИТ-решений — очень востребованный подход современной фармацевтики.

Главное преимущество внедрения ИТ в создание лекарств — скорость. Например, в начале этого года Insilico Medicine с помощью искусственного интеллекта нашла новую лекарственную мишень для лечения фиброза и сразу же представила эффективный препарат-кандидат, который показал себя в доклинических экспериментах на животных и культурах клеток человека. Весь процесс от идентификации мишени до экспериментальной валидации новой молекулы занял меньше 18 месяцев — треть от стандартной длительности этого этапа — и обошелся всего в $2,6 млн, хотя обычно это стоит сотни миллионов.

Платформа Lactocore Group фокусируется на ускорении разработки пептидных препаратов. Весь процесс от идеи о мишени до кандидата занимает 5-6 недель, затем предсказанные кандидаты синтезируют и проверяют на моделях in vitro и in vivo. В индустрии сейчас используют высокопроизводительный скрининг пептидных библиотек, фаговые дисплеи и другие подходы, но они могут занимать месяцы или даже годы и стоить миллионы долларов.

Однажды все ИТ-решения в биологии объединятся, чтобы максимально автоматизировать процесс разработки лекарств: от моделирования молекулы до выпуска препарата и его исследований. Внедрение IoT, машинного обучения и ИИ может повысить эффективность лабораторий на 30–40% и устранить человеческий фактор — одно из слабых мест фармацевтики.

Часто клинические испытания терпят крах не из-за фармакодинамики и фармакокинетики препарата, а из-за ошибок человека при анализе данных, выборе дозы и в других процессах. Машины в разработке лекарств снизят процент неудач и повысят количество препаратов, которые смогут выходить на рынок, будут эффективны и безопасны для человека. Это поможет оперативнее реагировать на новые пандемии.

Читать далее

Полный мутаций омикрон: почему все так боятся нового штамма COVID-19 и чем он опасен

Антарктические рыбы начинают вести себя «пугающе» из-за потепления воды

Первые в мире живые роботы могут размножаться. Ученые никогда такого не видели