В рамках нового исследования ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) в Нью-Йорке обнаружили, что CAR-Т-клетки можно перепрограммировать, чтобы они нацеливались на стареющие, сенесцентные, клетки, которые, как считается, участвуют в старении и развитии возрастных заболеваний.
Т-клетки выполняют решающую роль в иммунной системе организма. Они атакуют клетки, инфицированные вирусом или другим патогеном и поддерживают В-клетки в выработке антител. Их также можно спроектировать для борьбы с раком. При CAR-Т-клеточной терапии собственные Т-клетки пациента модифицируют в лаборатории для производства поверхностных белков — химерных антигенных рецепторов (CAR). Они распознают и связываются со специфическими антигенами на поверхности раковых клеток, а, затем, уничтожают их.
Сенесцентные клетки — это клетки, которые перестали размножаться, но не погибли. Они задерживаются в организме и продолжают выделять химические вещества, которые могут вызвать воспаление. По мере того, как люди стареют, и их иммунная система становится менее эффективной в очистке стареющих клеток, они накапливаются, вызывая хроническое воспаление, которое приводит к возрастным заболеваниям.
Известно, что стареющие клетки несут на клеточной поверхности протеин рецептор урокиназы (uPAR). Исследователи изучили связь между этим белком и стареющими тканями. Секвенирование РНК у молодых и старых мышей показало, что экспрессия Plaur, гена, кодирующего uPAR, была повышена в нескольких органах у 20-месячных животных по сравнению с трехмесячными. Мышь в возрасте от трех до шести месяцев эквивалентна человеку в возрасте от 20 до 30 лет; в возрасте от 18 до 24 месяцев — человеку в возрасте от 56 до 69 лет.
Иммуногистохимический анализ подтвердил возрастное увеличение белка uPAR в печени, жировой ткани, скелетных мышцах и поджелудочной железе. Изучая наборы данных о ткани поджелудочной железы человека, собранных у молодых (от 0 до 6 лет) и пожилых (от 50 до 70 лет) людей, исследователи обнаружили, что uPAR экспрессируется в стареющих клетках, которые накапливаются с возрастом. В совокупности эти результаты показали, что уровни uPAR-положительных сенесцентных клеток увеличиваются с возрастом и что большинство сенесцентных клеток, обнаруженных в старых тканях, экспрессируют uPAR.
Затем исследователи создали CAR-Т-клетки, нацеленные на uPAR, и протестировали их на мышах от 18 до 20 месяцев. После инъекции однократной дозы животные, получавшие CAR-Т-клетки, были здоровее, чем контрольные животные. У них улучшился обмен веществ, снизился уровень глюкозы в крови натощак и улучшилась чувствительность к инсулину, а также выносливость. Т-клетки uPAR CAR также уменьшали количество uPAR-положительных клеток в тканях с сопутствующим снижением количества провоспалительных цитокинов. Лечение хорошо переносилось мышами и не было токсичным.
Когда трехмесячным мышам давали «клетки молодости» — дозу CAR-Т-клеток, нацеленных на uPAR — исследователи заметили, что они сохранялись в течение естественной продолжительности жизни животного, несмотря на меньшее количество uPAR-положительных клеток у молодых мышей. CAR Т-клетки обнаруживали в селезенке и печени обработанных мышей через 12 месяцев после первоначальной однократной инфузии. Лечение также предотвратило снижение метаболизма по мере старения мышей.
После кормления молодых мышей диетой с высоким содержанием жиров (модель ожирения и метаболического стресса) исследователи дали им дозу CAR-Т-клеток uPAR. После лечения у мышей отметили более низкую массу тела, оптимальные уровни глюкозы в крови натощак и чувствительность к инсулину. Также у животных уменьшилось количество стареющих клеток в поджелудочной железе, печени и жировой ткани. Лечение также действовало профилактически, предотвращая метаболическую дисфункцию, повышая вероятность того, что воздействие на стареющие клетки с помощью CAR T-клеток сработает и с людьми.
Очевидное преимущество нового метода лечения — его долговечность, о чем свидетельствуют эксперименты исследователя с использованием CAR-Т-клеток uPAR на молодых мышах.
Исследование опубликовано в журнале Nature Aging.
Читать далее:
Оказалось, мегалодоны выглядели не так, как считали ученые
Деменцию научились диагностировать за 5-10 лет до начала болезни