Биологи создали синтетическую терапевтическую цепь, которая заставляет опухоль уничтожать саму себя из-за внутренних ошибок при сборке белков. Об этом сообщает «Хайтек» со ссылкой на исследование в журнале Nature.
Как и любые другие клетки человеческого организма, злокачественные новообразования постоянно производят собственные белковые структуры для выживания. Во время этого процесса внутри них регулярно возникает редкий сбой — рибосомальный сдвиг рамки считывания. В нормальных условиях рибосомы, то есть внутриклеточные фабрики по производству белков, считывают генетические инструкции из матричной РНК строго группами по три буквы. Эти трехбуквенные кодоны кодируют конкретные аминокислоты. Однако примерно один раз на 100 тыс. операций сборки рибосома буксует, соскальзывает и сдвигает позицию чтения назад ровно на один знак.
Авторы новой работы разработали масштабную систему скрининга, чтобы отследить этот баг на разных типах опухолей мышей и человека, включая меланому, рак печени, яичников и толстой кишки. Специальный компьютерный алгоритм выявил конкретные пары кодонов, на которых рибосомы раковых клеток чаще всего совершают этот шаг назад. В здоровых тканях этот процесс идет без ошибок. Исследователи выяснили, что сбой провоцируют сверхактивные ростовые сигнальные путираковой клетки. Из-за них на рибосомальных белках накапливаются остатки фосфорной кислоты, что заставляет фабрику белка принудительно менять рамку чтения.
Ученые использовали эту уязвимость и сконструировали искусственную генетическую цепь FAST(frameshifting-activated synthetic therapeutic circuit). Биологи поместили опасный участок гена белка гасдермина D прямо за дефектной последовательностью букв. Когда рибосома раковой клетки совершает вынужденный сдвиг рамки, она автоматически запускает сборку этого фрагмента.
Когда этот белок собирается, он мгновенно пробивает сквозные дыры в клеточной мембране, из-за чего раковая клетка лопается и погибает через пироптоз — особую форму воспалительной клеточной смерти. Здоровые клетки читают инструкцию правильно и не производят опасный белок. Внутривенные инъекции FAST на мышах привели к масштабному регрессу опухолей поджелудочной и толстой кишки, остановили метастазы и не вызвали токсического поражения внутренних органов.
Обложка: magnific
