Новая ниша
Заметный прогресс развития биотехнологий произошел еще 20 лет назад — именно тогда началось создание сети биобанков во всем мире. На сегодняшний день хранилище биологических образцов человека — важная часть медицины и биологии. Компьютерное моделирование или эксперименты с организмами не смогут полностью заменить работу ученых с биоматериалом.
Больше всего исследовательских биобанков находится в Европе и Северной Америке, где расположены основные фармацевтические и биотехнологические организации. Именно эти компании в основном используют коллекции собираемых материалов для разработки новых лекарств и диагностических тестов.
В зависимости от поставленных практических целей существует много типов биобанков. Среди них можно выделить две основные категории — исследовательские и клинические биобанки. Если клинические биобанки хранят клетки и ткани, которые могут быть впоследствии использованы в непосредственном лечении пациентов, например, пересадке костного мозга, то основная цель исследовательских биобанков — обеспечение разработок медицинских продуктов и лекарств. Одним из важных направлений работы таких банков является обеспечение исследований в области определения функций генов, взаимосвязи между генами и заболеваниями, а также поиска биомаркеров заболеваний и молекулярных мишеней для новых лекарств.
Существует много важных аспектов функционирования биобанков, необходимых для гармонизации их работы во всем мире. Биологические материалы должны собираться в соответствии с законом страны, где это происходит, с соблюдением этических требований и ответственного отношения к персональным данным, стандартов их лабораторной обработки, транспортировки и хранения. Созданием рекомендаций и стандартов по этим и многим другим вопросам, связанным с работой биобанков, занимается Международное общество биологических и экологических репозиториев (ISBER). Это единственный глобальный форум, занимающийся гармонизацией научных, технических, правовых и этических вопросов, связанных с работой репозиториев биологических образцов. В России официальным партнером ISBER c 2017 года является НБС.
«Национальный БиоСервис» (НБС) работает в России с марта 2014 года. Компания была создана при участии Государственного института развития РФ «Биофармацевтические инвестиции РВК». Также является резидентом Фонда «Сколково», входит в его Кластер биологических и медицинских технологий. Автор идеи, генеральный директор компании Виталий Пруцкий более 20 лет занимался биомедицинскими разработками в международных диагностических и фармацевтических компаниях как за рубежом, так и в России. В НБС сейчас работает свыше 70 человек.
Виталий Пруцкий — генеральный директор НБС, кандидат биологических наук. Имеет многолетний опыт коммерческой научно-исследовательской деятельности в Великобритании, Нидерландах и США. Работал на руководящих должностях в фармацевтических и биотехнологических компаниях. Успешно коммерциализировал научно-исследовательскую деятельность как сервис для биофармацевтических компаний.
«Любая современная разработка в области фармацевтики или диагностики требует использования биологического материала, полученного от пациентов, — рассказывает Сергей Анисимов. — С помощью этого подхода изучают механизмы патологических изменений в организме, находят молекулярные мишени и подбирают лекарственные молекулы, действующие на них, а также выявляют биологические маркеры этих состояний и используют их для диагностики. Без использования биологических материалов человека разработка современных эффективных лекарств и средств диагностики невозможна».
Сергей Анисимов — директор по операциям в НБС, вице-президент Национальной ассоциации биобанков и специалистов по биобанкированию, доктор медицинских наук. Имеет многолетний опыт работы за рубежом — в США и Швеции, а также в России. Участвовал в качестве исполнителя и руководителя в многочисленных научных проектах, в том числе связанных с дизайном, опытно-конструкторским производством и практическим применением биологических чипов разных типов, в том числе получивших большую известность платформ NIA15K (США) и NeuroStem (Швеция, коммерциализирован в Израиле).
Ниша исследовательского биобанкирования на российском рынке была не занята. Само направление биобанкирования находилось в зачаточном состоянии. Существовал «серый» рынок биологических материалов, который представлял опасность для отрасли и для страны в целом. При этом в глобальном масштабе до сих пор наблюдается устойчивый дефицит биологического материала человека для исследовательских целей, собранного в соответствии с международными требованиям к качеству, обеспечению технологии сбора, обработки, хранения, транспортировки. Кроме того, необходимо делать это полностью этично и легально.
«Это была бизнес-возможность, которую мы использовали, — рассказывает Виталий Пруцкий. — Вызовов и барьеров хватало и пока меньше не становится. Нам до настоящего времени приходится работать в режиме 24/7, чтобы развивать этот новый для нашей страны бизнес. Наличие научной экспертизы и опыта международной работы, которыми обладают ключевые члены команды НБС, является важным фактором успеха, так как позволяет нам хорошо понимать потребности заказчиков и говорить с ними на одном языке».
Биотехнологический прогресс связан с созданием в конце ХХ века биочипов или микрочипов, позволяющих изучать свойства биологических молекул. Изначально тканевые микрочипы (ТМА) использовались в биомедицинских лабораториях, а позднее — при диагностике заболеваний и при разработке лекарств, например, терапевтических антител.
Пионером данного направления биотехнологии в мире является российский академик Андрей Мирзабеков из Института молекулярной биологии имени В. А.Энгельгардта.
Биочип представляет собой молекулы ДНК или белка, размещенные в строго определенном порядке на специальной матрице из стекла, пластика или кремния площадью всего 1 см2. ТМА помогают тестировать и разрабатывать терапевтические и диагностические антитела. Биочипы бывают различного назначения: белковые, клеточные, тканевые, ДНКовые, РНКовые.
«База данных необходима как для обучения студентов, так и для работы квалифицированных специалистов. Мы хотим создать средства, которые при внедрении искусственного интеллекта смогут помочь врачам принимать правильное решение в любой ситуации, какой бы сложной она не оказалась», — поделился Виталий Пруцкий.
Наличие доступа к ресурсам биобанков необходимо для работы ученых, в первую очередь, отечественных. Обладая собственным банком тканей, НБС начал развивать связанные технологии. Так, в 2016 году при поддержке фонда «Сколково» компанией была разработана технология производства ТМА. Предложенный НБС дизайн чипа учитывает не только регуляторные требования Минздрава России, но и медицинских агентств FDA (США) и EMA (Европейский союз). Это позволяет транслировать результаты исследований, выполненных в российских лабораториях, в другие страны при регистрации лекарств и разработок, не повторять дорогостоящие исследования. В настоящее время ТМА, производства НБС, доступны всем разработчикам на российском рынке. Появление банка биоматериалов в России и собственного производства избавляет от необходимости привозить ТМА из-за рубежа, что дорого и сложно с технической точки зрения. Кроме того, благодаря собственному производству тканевых микрочипов исследования идут быстрее, а их стоимость обходится почти в два раза дешевле. С 2014 года в НБС успешно выполнил совместные проекты с российскими фармацевтическими разработчиками. Особенности разрабатываемых ими лекарств требуют использования ТМА в исследовательском процессе, например, при выполнении государственного контракта по изучении кросс-реактивности нейтрализующих антител против вируса Эбола.
За пять лет существования компании сотрудниками НБС собраны и переданы в исследовательские лаборатории десятки тысяч образцов биологических материалов от пациентов из различных нозологических групп заболеваний: онкологической, аутоиммунной, сердечно-сосудистой, неврологической, контрольные образцы от здоровых доноров, которые также необходимы при проведении исследований для критериев нормы.
«На довольно небольшие вложения от биофонда РВК мы начали свою операционную деятельность: арендовали помещения, закупили минимально необходимый объем лабораторного оборудования и несколько месяцев платили зарплату нашим первым сотрудникам, — рассказывает Олег Гранстрем. — Мы заключили первый международный контракт в течение первых трех месяцев работы, и почти сразу за ним последовали еще несколько. А когда бизнес-модель показала свою жизнеспособность, в 2015 году к нам присоединился частный инвестор. Его средства помогли нам расширить географию партнерской сети, открыть подразделение в Нижнем Новгороде, пригласить новых сотрудников. Также мы благодарны Фонду «Сколково» за минигрант, который помог нам разработать и запустить в производство технологию тканевых микрочипов (ТМА) для изучения реактивности терапевтических и диагностических антител, востребованную российскими фармацевтическими производителями».
Характер взаимодействия антител и антигенов, а именно нарастание титра иммуноглобулинов — это показатель реактивности иммунной системы. Сегодня для получения эффективных лекарств ученые научились создавать и модифицировать антитела. При проведении диагностических исследований у больных и здоровых людей анализируют иммунные реакции организма на моноклональные антитела или антителоподобные молекулы терапевтических препаратов. Это необходимо для подтверждения ожидаемого таргетного взаимодействия иммуноглобулинов и антигенов-мишеней. Также в процессе исследований выявляется нежелательное связывание, приводящее к побочным эффектам.
Рабочая обстановка в компании
Сотрудники НБС собирают, обрабатывают и изучают ткани человека. Биологические материалы находятся в в специализированных репозиториях с различными температурными требованиями, например, в криохранилище с жидким азотом или морозильных камерах с температурой –80С. «Мы передаем образцы компаниям по производству лекарств и научным институтам, которые разрабатывают новые лекарства, методы наблюдения и распознавания всех стадий заболеваний, а также занимаются фундаментальными биологическими исследованиями», — рассказал Олег Гранстрем.
Олег Гранстрем — директор по развитию бизнеса в НБС, вице-президент Национальной ассоциации биобанков и специалистов по биобанкированию, кандидат биологических наук. В своей карьере занимался международными научно-исследовательскими проектами в Италии и США. Принимал участие в управлении комплексными разработками лекарств и диагностических систем. Среди осуществленных проектов: запуск исследовательской лаборатории нейрохимии, создание и руководство производственной химической лабораторией, организация с нулевого цикла и руководство R&D подразделения фармацевтической компании . Автор пяти патентов на изобретения. Разработчик диагностического теста в области неврологии, зарегистрированного в России.
Компания имеет свою лабораторную базу в пяти городах России и проводит, в том числе, собственные исследования по разработке диагностических тестов для раннего выявления онкологических заболеваний. Складывается уникальная модель бизнеса, в которой участники процесса разработок взаимодействуют с медицинскими организациями как партнеры. Сотрудничество медицинских учреждений — партнеров НБС — позволяет заниматься масштабными проектами в рамках Национальной технологической инициативы и технопарка «Сколково».
«Наша компания является первым в России широкопрофильным биобанком, работающим в формате Контрактной исследовательской организации (CRO), и ведет работу по сбору, хранению и аналитической обработке биологических материалов, необходимых для разработки инновационных лекарственных препаратов и диагностических систем, — делится Виталий Пруцкий. — Компания выполняет собственные научно-исследовательские проекты в области онкологической диагностики, а также разрабатывает продукты исследовательского назначения на основе клеточных и тканевых технологий. Дорожная карта HealthNet Национальной технологической инициативы предполагает развитие сети российских биобанков, которые будут сотрудничать с клиническими центрами по всей стране. Задача, возложенная на НБС — это организация эффективной работы этой системы, ее интеграция в единое целое. В настоящий момент в составе этой национальной сети около 120 медицинских организаций от Архангельска на севере и Сочи на юге, Пскова на западе и Новосибирска на востоке. Это общероссийский проект».
Курс на взаимодействие
НБС обладает собственной развитой лабораторно-аналитической базой (Петербург, Нижний Новгород, Самара, Москва — «Сколково», Адлер), оснащенной современным и, часто, уникальным для нашей страны научным оборудованием, опытными и квалифицированными кадрами. В 2019 году начата работа по созданию филиала в Новосибирске. Эти подразделения являются центрами региональных кластеров национальной сети биобанкирования, которая создается в рамках дорожной карты «Хелснет» НТИ.
НТИ (Национальная технологическая инициатива) — государственная программа, созданная для поддержки развития высоких технологий, которые будут определять лицо российской и мировой экономики к 2035 году. В ней участвуют различные ведомства и организации из государственного, а также частного сектора — технологические предприниматели, университеты и исследовательские центры, институты развития, экспертные и профессиональные сообщества, органы исполнительной власти.
«Дорожная карта» — план мероприятий НТИ. С ее помощью выбирают наиболее перспективные отрасли развития технологий, чтобы к 2025 году сформировать сообщество из 500 000 талантов, энтузиастов и предпринимателей.
Проектным офисом НТИ является РВК.
К настоящему моменту партнерская сеть НБС объединяет около 120 медицинских учреждений и институтов, вовлеченных в выполнение совместных проектов. Если сравнивать размер партнерской сети биобанкирования, созданной НБС с 2014 года, с имеющимися европейскими и американскими структурами, то уже на текущий момент она является одной из крупнейших в мире. При этом важен не только объем, но и интеграция частей этой системы, работа по единым стандартам, — следовательно, возможность выполнения масштабных проектов для российской и международной фармацевтической промышленности.
НБС — официальный исполнитель по проекту Национальной технологической инициативы (НТИ) «Создание платформы и технологий сетевых биобанков тканей и клеточных линий исследовательского назначения в пяти регионах РФ» (дорожная карта «Хелснет»), одобренному 14 сентября 2018 года межведомственной рабочей группой при президиуме Совета при Президенте РФ по модернизации экономики и инновационному развитию России.
НБС сейчас сотрудничает с ведущими медицинскими учреждениями: НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, ФГБУ ГНИЦ Профилактической медицины, Медицинским университетом имени И. М. Мечникова, Первым МГМУ имени И. М. Сеченова, Медицинским университетом имени И. П. Павлова. За рубежом, кроме крупных фармацевтических компаний, среди партнеров также стартапы, созданные на базе Оксфорда и Кембриджа, Тюбингенского университета и другие.
«Мы предлагаем сотрудничество российским медицинским учреждениям для проведения биомедицинских исследований, что позволяет им не только получать дополнительное внебюджетное финансирование на регулярной основе, но и создает основу для совместных научных разработок и публикаций», — дополняет Олег Гранстрем.
В НБС каждый образец маркируется уникальным кодом. На данный момент численность фонда составляет 18 000 образцов. Национальный биобанк Дании, например, рассчитан на 15 млн образцов, которые могут храниться на протяжении 20 лет.
Важно отметить, что одним из принципиальных критериев успешности и эффективности исследовательского биобанка является «процент утилизации», то есть процент материала, переданного в исследовательские лаборатории, что действительно ляжет в основу создаваемых технологий и разработок. При обычном значении 7% для европейских биобанков и менее 5% для отечественных у НБС показатель утилизации составляет порядка 85%. Это рекорд.
«Мы не стремимся загрузить наши холодильники тысячами и тысячами образцов, которые неизвестно когда будут использованы. Наша задача — максимально обеспечить нужды наших партнеров, исследовательских организаций. В этом смысле хороший биобанк — это пустой биобанк, тот, коллекции которого востребованы и используются в процессе медико-биологических разработок», — акцентирует Виталий Пруцкий.
«Круг наших клиентов в России соответствует уровню развития биофармацевтической области у нас в стране. Мы сотрудничаем практически со всеми отечественными фармацевтическими компаниями, которые ведут собственные высокотехнологические разработки, со сколковскими и университетскими стартапами, с федеральными научно-исследовательскими институтами. Глобально же у нас порядка 40 клиентов, исследовательские подразделения которых располагаются по всему миру: от Калифорнии до Японии. Это как крупнейшие в мире фармацевтические компании (так называемая “Биг фарма”), являющиеся создателями подавляющего большинства лекарственных средств, представленных в аптеках всего мира, — так и менее крупные фармацевтические и биотехнологические/диагностические компании, а также другие биобанки», — рассказывает Олег Гранстрем.
«Так, например, мы гордимся результатами сотрудничества с одной из отечественных биотехнологических компаний. Как и мы, являющейся резидентом фонда “Сколково”. Проект был направлен на создание нового метода диагностики черепно-мозговых травм: это имеет огромное значение, в том числе, например, в спортивной медицине. Для валидации нового метода разработчиками требовались образцы крови здоровых людей и пациентов с травмами. И наша компания выполнила важный инфраструктурный сегмент этого исследования. В текущем 2019 году разработанный этой отечественной компанией диагностической подход прошел регистрацию в России, и теперь будет использоваться в клинической диагностике. Это однозначно большой успех, и мы очень рады за достижение наших коллег», — рассказал Олег Гранстрем.
Лаборатории НБС могут обрабатывать и анализировать биоматериалы, которые раньше для этих целей приходилось отправлять зарубежным коллегам: в Швейцарию, Финляндию, Германию. Это позволяет отечественным заказчикам экономить на каждом этапе создания лекарства, в результате его цена окажется значительно ниже.
«Стоимость одного анализа на кросс-реактивность моноклональных антител к рецепторам в зарубежных лабораториях составляет от $140 тыс., — пояснил Олег Гранстрем. — НБС сейчас работает над методикой, способной снизить стоимость такого анализа до $10–15 тыс. Конечный результат наших проектов — новые лекарства и тесты, а это высококонкурентное направление».
Что ждать от российского биобанка в будущем
НБС должен стать главным звеном биомедицинских исследований в России. Его деятельность направлена на улучшение здоровья людей и развитие персонализированной медицины на международном уровне.
Без использования биологических материалов человека (БМЧ) разработка современных эффективных лекарств и средств диагностики невозможна в принципе. В исследованиях используются миллионы самых реальных образцов крови, ткани, мочи от больных различными заболеваниями, и их свойства не может имитировать никакое компьютерное моделирование. И еще более это становится актуальным в контексте персонализированной медицины, когда не только разработка препаратов, но и само назначение пациенту таргетной терапии становится невозможным без проведения предварительных тестов с использованием биологического материала человека и часто анализа патологических мутаций, лежащих в основе механизмов возникновения болезней и устойчивости к лекарствам.
На определенном этапе разработок лабораторные животные широко используются в качестве моделей для доказательства безопасности новых лекарственных молекул. Это необходимый этап, который надо пройти перед тем, как медикамент будет допущен к клиническим испытаниям на человеке. Но лабораторные животные могут быть использованы только для выполнения определенного, и при этом достаточно узкого этапа разработки. Лекарства не разрабатывают для лечения лабораторных животных! Учитывая тот факт, что стоимость разработки новой лекарственной молекулы от ранних стадий до регистрации и выхода на рынок может достигать миллиардов долларов, никто не будет тратить на это деньги, не имея гарантий эффективности этой молекулы именно для человека. Однако испытания непроверенных молекул на людях невозможны: безопасность и эффективность кандидатных молекул сперва нужно тщательно изучить in vitro, то есть «в пробирке». Это требует многих тысяч образцов биологических материалов человека для каждого отдельного исследования и многих миллионов для всех исследований, ведущихся фармацевтическими и биотехнологическими компаниями во всем мире. За последние 20–25 лет ни одно лекарство и ни один диагностический метод в мире не прошли государственную регистрацию и не вышли на рынок без того, чтобы на соответствующих этапах исследовательской работы ученые не анализировали их эффективность и безопасность на реальных биологических материалах человека — образцах ткани, крови, иных биожидкостей. Других способов просто не существует.
Проблема несоответствия между потребностями ученых и доступностью для них биологических материалов человека была успешно решена с возникновением в недавнем прошлом инструмента исследовательского биобанкинга, который революционно изменил мир биомедицинских разработок.
«В географической перспективе в наших ближайших планах — выход на рынок Китая и Южной Кореи, — делится Олег Гранстрем. — Это очень непростая задача. Нам уже удается вести бизнес с Японией, хотя это непросто. Но выход на рынок Китая в области высокотехнологичных услуг в области биофармацевтического R&D — это комплексная задача, по своей сложности не сравнимая с тем, что нам доводилось делать раньше. Другое, еще более приоритетное для нас направление, — использование созданной нами инфраструктуры и партнерской сети для выполнения собственных разработок в области онкологической диагностики, для создания новых диагностических тестов и вывода их на отечественный, — а в перспективе и на международный, рынок».
Благодаря опыту биобанкирования, наличию оснащенных лабораторий и сотрудничеству с медучреждениями НБС может успешно вести собственные медико-биологические исследования. Компании принадлежат проекты по разработке скринингового теста для определения вероятности рецидива рака легких после операции, созданию диагностической панели биомаркеров для раннего выявления рака поджелудочной железы у людей повышенной группы риска (например, страдающих сахарными диабетом и хроническим панкреатитом).
Ключевая идея еще одного проекта НБС — это создание расширенной базы данных результатов секвенирования нового поколения (так называемого Next Generation Sequencing, NGS-секвенирования) образцов, полученных от больных наследственными и ненаследственным видами рака. Контрольной группой при этом будут служить данные NGS-секвенирования здоровых людей. С помощью NGS-секвенирования можно исследовать первичную структуру/нуклеотидную последовательность ДНК или РНК. Разработки НБС позволят с большей точностью определять, патогенна идентифицированная мутация или нет, — и различать наследственный и ненаследственный рак, чтобы подобрать соответствующее лечение. Это имеет огромное значение для некоторых локализаций злокачественных опухолей, включая рак яичника, рак молочной железы и некоторых других.
«В целом за пять лет существования компании сделано немало, есть потенциал развиваться дальше. Результатом нашей работы станет появление в клинической практике новых диагностических, прогностических и мониторинговых тестов, в основу разработки которых легли полученные с нашей помощью данные. В этом наша миссия: помогать инновациям стать реальностью», — резюмирует Виталий Пруцкий.